[發明專利]INPP5E基因突變體及其應用

有效

• 申請號: 201810191940.1
• 申請日: 2018-03-08
• 公開（公告）號: CN108342404B
• 公開（公告）日: 2021-06-25
• 發明（設計）人: 沈玥;羅敏娜;曹宗富;陳西華;高華方;馬旭
• 申請（專利權）人: 國家衛生計生委科學技術研究所
• 主分類號: C12N15/55
• 分類號: C12N15/55;C12N9/16;C12Q1/6883
• 代理公司: 北京漢鼎理利專利代理事務所(特殊普通合伙) 11618
• 代理人: 潘滿根

本發明提供一種分離的編碼INPP5E基因突變體的核酸，所述核酸具有以下兩個位點突變：c.1524CG和c.1688GA。該突變體可以應用Joubert綜合征的檢測和治療，具有非常廣泛的臨床應用價值。

技術領域

本發明涉及分子生物學領域，具體涉及一種INPP5E基因突變體及其應用。

背景技術

Joubert綜合征(Joubert syndrome，MIM#213300)是一種罕見的神經系統疾病，主要表現為小腦蚓部發育不全或缺如，于1969年由Joubert等首次報道，發病率估計約為1:100 000。Joubert綜合征最典型的特點為小腦蚓部發育不全或缺如，臨床表現主要包括陣發性呼吸過度或者呼吸暫停、共濟失調、發育遲緩、眼球運動障礙、認知缺陷，部分患者常伴發視網膜缺損或視網膜發育不良、多囊腎和多指(趾)癥，肝纖維囊腫等。

Joubert綜合征通常由MRI結合臨床表現進行確診。1992年，Saraiva和Baraitser在總結了101個病例以后提出了Joubert綜合征的診斷標準：(1)小腦蚓部發育不全；(2)肌張力低；(3)發育遲緩；(4)異常呼吸或者異常眼運動。1997年，Maria等又將影像學的“磨牙征”等加入了JS的診斷標準中。Joubert綜合征主要的影像學特征性表現有：小腦蚓部部分或完全缺如、小腦上腳增粗，表現出“磨牙征”(molar tooth sign，MTS，又稱“臼齒征”)“中線裂”或“蝙蝠翼”，其中“磨牙征”是Joubert綜合征診斷的最重要特征。目前臨床上通常把所有具有“磨牙征”的疾病統稱為Joubert綜合征及其相關疾病(Joubert syndromerelated disorders，JSRD)。

Joubert綜合征是一種遺傳性疾病。大部分為散發，其主要的遺傳方式是常染色體隱性遺傳，僅在少部分因OFD1基因突變導致的患者中表現為X連鎖隱性遺傳。目前已經報道Joubert綜合征的致病基因有超過30個，分別為：INPP5E、TMEM216、AHI1、NPHP1、CEP290、TMEM67、RPGRIP1L、ARL13B、CC2D2A、OFD1、TTC21B、KIF7、TCTN1、TMEM237、CEP41、TMEM138、C5orf42、TCTN3、ZNF423、TMEM231、CSPP1、PDE6D、KIAA0586、TCTN2、CEP104、KIAA0556、B9D1、MKS1、TMEM107、ARMC9、CEP290、SUFU、PIBF1以及KIAA0753。其中，以C5orf42、CC2D2A、CEP290、AHI1以及TMEM67基因的突變最為常見。

INPP5E基因位于9號染色體，含有10個外顯子，由644個氨基酸組成，該基因編碼的蛋白質是磷脂酰肌醇-5-磷酸酶(INPP5E)，分子量為70205Da。INPP5E的主要功能是催化PI(3.4.5)P3與PI(4,5)P2分別生成PI(3,4)P2與PI4P。INPP5E與纖毛的發生和維持機制有關。與JSRD有關的INPP5E錯義突變主要集中分布在磷酸酶結構域中，影響了磷酸酶的活性，導致細胞內磷酸肌醇的濃度改變，使得纖毛在外界刺激時表現不穩定。在INPP5E突變導致的Joubert綜合征患者的成纖維細胞表現出無纖毛或者短纖毛的表型，表明這些患者的纖毛發生和維持機制受到了損害。