[發明專利]一種細菌蛋白質合成抑制劑利奈唑胺晶型Ⅲ的制備方法

在審

• 申請號: 201810190584.1
• 申請日: 2018-03-08
• 公開（公告）號: CN108218805A
• 公開（公告）日: 2018-06-29
• 發明（設計）人: 董丹丹
• 申請（專利權）人: 董丹丹
• 主分類號: C07D263/20
• 分類號: C07D263/20;A61P31/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明公開了一種細菌蛋白質合成抑制劑利奈唑胺晶型Ⅲ的制備方法，通過細菌蛋白質合成抑制劑利奈唑胺制備細菌蛋白質合成抑制劑利奈唑胺晶型Ⅲ；本發明制備工藝過程簡潔，原料易得，合成條件簡單，經濟環保，產品收率與產品純度高，有利于實現工業化，降低了生成成本，適于大批量生產，尋求的新的細菌蛋白質合成抑制劑利奈唑胺的制備方法對于利奈唑胺的經濟技術很有意義；本發明制備的細菌蛋白質合成抑制劑利奈唑胺晶型Ⅲ光學純度高，可提高其生物利用度，有利于其藥物加工和在藥物組合中的使用，可以用于治療甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌感染，對進一步研究此類固體藥物的療效具有重要意義。

所屬技術領域

本發明屬于藥物化學合成領域，具體涉及一種細菌蛋白質合成抑制劑利奈唑胺晶型Ⅲ的制備方法。

背景技術

利奈唑胺為細菌蛋白質合成抑制劑,對甲氧西林敏感或耐藥葡萄球菌、萬古霉素敏感或耐藥腸球菌、青霉素敏感或耐肺炎鏈球菌均有良好的抗菌作用,對厭氧菌亦具抗菌活性。與其他藥物不同,利奈唑胺不影響肽基轉移酶活性。利奈唑胺的作用部位和方式獨特,因此在具有本質性或獲得性耐藥特征的陽性細菌中,都不易與其他抑制蛋白合成的抗菌藥發生交叉耐藥,在體外也不易誘導細菌耐藥性的產生。細菌蛋白質合成抑制劑利奈唑胺結構式如下所示：

。

利奈唑胺(1inezolid，商品名Zyvox)是由美國Pharmacia & Upjohn公司(后被輝瑞公司收購)研制生產的新型噁唑烷酮類合成抗菌藥，美國FDA于2000年4月18日批準該藥上市。本品為美國40年來第一個被批準用于治療甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌感染的藥物。

目前專利報道，利奈唑胺具有14種晶型。Pharmacia&Upjohn在1998-10-13在CN101353313A第一次公開利奈唑胺結晶晶型Ⅰ；CN1221547C(Pharmacia & Upjohn)報道了晶型Ⅱ；WO2005035530A1(SYMED LABS LIMRRED)報道了晶型Ⅲ；WO2006110155A(Teva)報道了晶型Ⅴ至晶型XVIII，以及無定形晶型。其中晶型Ⅱ(原研公司申報晶型)和晶型Ⅲ具備制備工藝簡單、晶型溶解性以及穩定性好，很適合作為醫藥開發晶型。

文獻專利報道的利奈唑胺晶型Ⅲ的制備方法常用高沸點試劑甲苯作為溶劑，由于甲苯是二類溶劑，所以甲苯作為醫藥開發中晶型制備所用的溶劑有一定的風險性。此外，現有技術中也有使用乙酸乙酯為析晶溶劑，但以該溶劑制備晶型III時反應工藝復雜，且需要對溫度等反應條件有苛刻要求，難以工業化應用，需要開發一種新的細菌蛋白質合成抑制劑利奈唑胺晶型Ⅲ的方法。

發明內容

本發明提供了一種細菌蛋白質合成抑制劑利奈唑胺晶型Ⅲ的制備方法，制備工藝過程簡潔，原料易得，合成條件簡單，經濟環保，產品收率與產品純度高，有利于實現工業化，降低了生成成本，適于大批量生產，尋求的新的細菌蛋白質合成抑制劑利奈唑胺的制備方法對于利奈唑胺的經濟技術很有意義；此外本發明制備的細菌蛋白質合成抑制劑利奈唑胺晶型Ⅲ穩定性高，可提高其生物利用度，有利于其藥物加工和在藥物組合中的使用，可以用于治療甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌感染，對進一步研究此類固體藥物的療效具有重要意義。

為實現上述目的，本發明的技術方案實施如下：

一種細菌蛋白質合成抑制劑利奈唑胺的制備方法，所述細菌蛋白質合成抑制劑利奈唑胺的化學名為(S)-N-[[3-(3-氟-4-(4-嗎啉基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，所述細菌蛋白質合成抑制劑利奈唑胺的制備方法包括以下工藝步驟：

將原料(S)-N-[(2-氧代-5-噁唑烷基)甲基]乙酰胺①與1-氧代-3-氟-4-(4-嗎啉基)苯②置于反應容器內，加入溶劑充分攪拌溶解，后在縮合劑與堿促進劑的存在下進行縮合反應，生成(S)-N-[[3-(3-氟-4-(4-嗎啉基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺③，即細菌蛋白質合成抑制劑利奈唑胺。