[發(fā)明專利]銅與咪唑并吡啶類化合物的配合物及其應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810186452.1
• 申請日: 2018-03-07
• 公開（公告）號: CN108358953B
• 公開（公告）日: 2020-07-03
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 胡春;張雅馨;高迪;歐陽貴平;常楚晴;陳固洲;王婧;黎曉丹;王菲
• 申請（專利權(quán)）人: 沈陽藥科大學(xué)
• 主分類號: C07F1/08
• 分類號: C07F1/08;A61K31/555;A61P35/00
• 代理公司: 沈陽飛揚(yáng)靈睿知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 21255
• 代理人: 靳玲

本發(fā)明涉及新型銅配合物——銅與咪唑并吡啶類化合物的配合物，含有這些配合物的組合物，及其在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的化合物結(jié)構(gòu)如下式所示：其中，R₁選自H，C1?C6烷基，C1?C6烷氧基；R₂選自H，取代或未取代的C1?C6烷基、C1?C6烷氧基；所述的取代基為C1?C6烷氧基、C1?C6烷基、鹵代C1?C6烷氧基；R₃選自H，C1?C6烷基，C1?C6烷氧基。本發(fā)明的銅與咪唑并吡啶類化合物的配合物及其組合物可以用于制備抗腫瘤藥物。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及新型銅配合物——銅與咪唑并吡啶類化合物的配合物，含有這些配合物的組合物，及其在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

惡性腫瘤是世界公認(rèn)的對人類健康危害最嚴(yán)重的疾病之一，其危害性僅次于心血管疾病。因此，加強(qiáng)腫瘤治療的研究，提高現(xiàn)有各種治療手段的效果，降低癌癥死亡率，減少復(fù)發(fā)率，改善癌癥患者的生活質(zhì)量，具有重要的社會效益和巨大的經(jīng)濟(jì)效益。在腫瘤治療中，化療是當(dāng)前腫瘤治療的重要方法之一。在眾多化療藥物中，鉑族化合物是一類抗腫瘤作用較強(qiáng)、抗腫瘤譜較廣的藥物。自1967年Rosenberg等人發(fā)現(xiàn)順鉑(cisplatin)具有抗腫瘤活性以來，順鉑作為一種高效的抗腫瘤藥物，被廣泛地用于治療多種癌癥，例如睪丸癌、卵巢癌、子宮頸癌、膀胱癌、肺癌以及頭頸癌等(Wong E,Giandomenico CM.Current statusof platinum-based antitumor drugs.Chem Rev,1999,99(9):2451-2466.)。隨后，一系列鉑族化合物例如卡鉑(carboplatin)、奈達(dá)鉑(nedaplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、樂鉑(lobaplatin)、環(huán)鉑(cycloplatin)作為抗腫瘤金屬藥物在臨床上已成功使用(Abu-SurrahAS,Kettunen M.Platinum group antitumor chemistry:design and development ofnew anticancer drugs complementary to cisplatin.Curr Med Chem,2006,13(11):1337-57.)，但由于鉑族化合物的毒性與耐藥性等問題，研發(fā)新型的過渡金屬配合物抗腫瘤藥物也越來越引起廣泛關(guān)注。

與此同時，銅作為生物學(xué)必需的微量元素，存在于生物體內(nèi)金屬蛋白和金屬酶的活性部位，在生物體內(nèi)參與維持正常的生理機(jī)能，對造血系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育、骨骼和結(jié)締組織的形成以及皮膚色素的沉積等過程具有重要作用，同時在生機(jī)體內(nèi)氧化還原體系中有著獨特的催化作用，對衰老和癌癥及其相關(guān)聯(lián)的內(nèi)源性氧化劑所致DNA損傷發(fā)揮著關(guān)鍵作用(王飛利,常艷玲,安麗容等.非鉑類金屬抗癌化合物的研究進(jìn)展.化學(xué)研究與應(yīng)用,2003,15(5):612-616.)，且銅的毒性比非必須微量元素如鉑的毒性要小，因此銅金屬配合物有望保持鉑族化合物的抗腫瘤活性同時又具有低毒性的特點。

本發(fā)明在合成一些含有吡啶基團(tuán)的苯并咪唑類化合物基礎(chǔ)上，以此為配體，合成出一系列銅與咪唑并吡啶類化合物的配合物，這些配合物具有顯著的抗腫瘤活性，有望成為新型抗腫瘤治療的候選藥物。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所解決的技術(shù)問題是提供一種如式I所示的化合物、其前體藥物和藥物活性代謝物以及其藥學(xué)上可接受的鹽，并提供了其在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明的化合物結(jié)構(gòu)如下式(I)所示：

其中，

R₁選自H，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基；

R₂選自H，取代或未取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；所述的取代基為C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷氧基；

R₃選自H，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基。