[發明專利]艾維替尼的新合成路線及其馬來酸鹽二水合物

在審

• 申請號: 201810183497.3
• 申請日: 2018-03-06
• 公開（公告）號: CN110229156A
• 公開（公告）日: 2019-09-13
• 發明（設計）人: 陳國泉
• 申請（專利權）人: 北京淦航醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61K9/48
• 代理公司: 北京國坤專利代理事務所(普通合伙) 11491
• 代理人: 趙紅霞

1.艾維替尼的合成方法，其特征在于，以2-氯-4-(3-硝基苯氧基)-7氫-(吡咯并[2,3-d]嘧啶)-1-甲基叔丁酸酯為起始原料，以(Pd₂(dba)₃、X-phos作為催化劑，與3-氟-4-(4-甲基哌嗪基)苯胺偶聯后，得到2-(((3-氟-4-(4-甲基哌嗪基)苯基)氨基))-4-(3-硝基苯氧基)-7H-(吡咯并[2,3-d]嘧啶))-1-甲基叔丁酸酯；以甲醇作為溶劑，堿性條件下脫保護基；然后以Pd/C為催化劑進行加氫反應，將硝基還原為氨基；最后與丙烯酰氯進行酰化反應，得艾維替尼。

2.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于，依次包括如下步驟：

(1)2-(3-氟-4-(4-甲基哌嗪基)苯基氨基)-4-(3-硝基苯氧基)-7H-(吡咯并[2,3-d]嘧啶)-1-甲基叔丁酸酯(2B)的合成

(2)N-(3-氟-4-(4-甲基哌嗪基)苯基)-4-(3-硝基苯氧基)-7H-(吡咯并[2,3d]嘧啶)-2-胺(5B)的合成

(3)4-(3-氨基苯氧基)-N-(3-氟-4-(4-甲基哌嗪基)苯基)-7H-(吡咯并[2,3-d]嘧啶)-2-胺(6B)的合成

(4)N-3-(2-(3-氟-4-(4-甲基哌嗪基-1-基)苯基)-7H-(吡咯并[2,3-d]嘧啶)-4-基氧)苯基)丙烯酰胺(1)的合成

優選方式是，上述步驟(3)后不進行后處理，直接進行步驟(4)。

3.下列結構式表示的中間體化合物：

4.艾維替尼的馬來酸鹽二水合物，結構式如下：

5.根據權利要求4所述的艾維替尼的馬來酸鹽二水合物，其特征在于通過如下方法制備而成：將艾維替尼游離堿化合物和馬來酸在乙醇或乙腈的水溶液中例如5％乙醇水溶液中進行反應，在35～90℃、優選35～60℃范圍內例如40℃進行保溫培育，保溫培育過程中進行持續攪拌，然后進行梯度冷卻，得到艾維替尼的馬來酸鹽二水合物。

6.艾維替尼的馬來酸鹽二水合物的粉末結晶B和C，X射線衍射圖譜中分別具有如下衍射峰：

7.權利要求6所述的粉末結晶B和C，其中結晶B具有大致如圖6-3所示的X射線衍射圖譜，結晶C具有大致如圖6-4所示的X射線衍射圖譜。

8.艾維替尼的馬來酸鹽二水合物的顆粒結晶A和E，X射線衍射圖譜中分別具有如下衍射峰：

9.權利要求8所述的顆粒結晶A和E，其中結晶A具有大致如圖6-1所示的X射線衍射圖譜，結晶E具有大致如圖6-2所示的X射線衍射圖譜。

10.艾維替尼馬來酸鹽二水合物的膠囊制劑，其特征在于由如下成分組成：

所述艾維替尼馬來酸鹽二水合物優選晶型B或晶型C，艾維替尼馬來酸鹽二水合

物的晶型B和C具有如權利要求6所述的衍射峰。