[發(fā)明專利]3-(萘-1-甲基取代)吡啶衍生物及其合成方法和應用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810182722.1
• 申請日: 2018-03-06
• 公開（公告）號: CN108440397B
• 公開（公告）日: 2020-06-05
• 發(fā)明（設計）人: 張嘉杰;田元新;龐建新
• 申請（專利權）人: 南方醫(yī)科大學
• 主分類號: C07D213/61
• 分類號: C07D213/61;C07D213/70;C07D213/68;C07D213/74;C07D213/55;C07D213/73;C07D213/30;A61K31/44;A61P19/06
• 代理公司: 廣州嘉權專利商標事務所有限公司 44205
• 代理人: 許飛

1.化合物的合成方法，所述化合物的通式為Ia、Ib、Ic、Id或Ie

式中，R₁和R₂獨立選自鹵素、CN、NO₂、NH₂、NHMe、NMe₂、OH、OCH₃、OEt、OCF₃、CF₃、C_1-6烷基、C_3-6環(huán)烷基，其中m=0～4，n=0～3；

R₄和R₅獨立選自C_1-6烷基，或與骨架碳形成C_3-6環(huán)烷基；

R₇選自C_1-6烷基；

其特征在于：包括以下步驟：

通式Ia的合成路線如下，以3-溴-4-氯吡啶為原料，與鎂反應生成格氏試劑后，再與取代的1-萘甲腈反應生成相應的甲酮中間體3；化合物3與升華硫反應，在吡啶4-位引入巰基后通過Clemmensen還原得到巰基吡啶類化合物5；化合物5與α-取代的溴乙酸乙酯反應后，經水解得到目標化合物：

；

通式Ib的合成路線如下，以3-溴-4-氯吡啶為原料，與鎂反應生成格氏試劑后，再與化合物7反應生成相應的中間體8；化合物8與升華硫反應，在吡啶4-位引入巰基后得到巰基吡啶類化合物9；化合物9與α-取代的溴乙酸乙酯反應后得到化合物10，經水解得到目標化合物：

；

通式Ic的合成路線如下，以3-溴-4-羥基吡啶為原料，先保護羥基后，與鎂反應生成格氏試劑，再與取代的1-萘甲腈反應生成相應的甲酮中間體13；再轉化為化合物14，然后轉化為化合物15，再經水解得到目標化合物：

；

通式Id的合成路線如下，以3-溴-4-氨基吡啶為原料，先保護氨基后，與鎂反應生成格氏試劑，再與取代的1-萘甲腈反應生成相應的甲酮中間體18；化合物18轉化為化合物19，再轉化為化合物20，經水解得到目標化合物：

；

通式Ie的合成路線如下，以3-溴-4-吡啶甲醛為原料，先縮醛保護醛基后，與鎂反應生成格氏試劑，再與取代的1-萘甲腈反應生成相應的甲酮中間體23；化合物23在酸性條件下脫去縮醛保護基后與乙氧甲酰基亞甲基三苯基膦反應后，通過Clemmensen還原甲酮及烯烴，經水解得到目標化合物，合成路徑為：

。