[發明專利]咪唑并[4,5-c]吡啶類衍生物及其用途

有效

• 申請號: 201810181413.2
• 申請日: 2018-03-06
• 公開（公告）號: CN110229150B
• 公開（公告）日: 2022-03-01
• 發明（設計）人: 劉亞婧;宮平;趙燕芳;劉默逸
• 申請（專利權）人: 沈陽藥科大學
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;C07D519/00;A61K31/437;A61K31/506;A61K31/444;A61K31/519;A61P31/12;A61P31/14
• 代理公司: 沈陽飛揚靈睿知識產權代理事務所(普通合伙) 21255
• 代理人: 靳玲

本發明涉及通式I所示的新型咪唑并[4,5?c]吡啶類衍生物及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，其中取代基R和R’具有在說明書中給出的含義。本發明還涉及通式I的化合物具有抑制丙型肝炎病毒復制過程中所必須的NS5B RNA依賴性RNA聚合酶(簡稱NS5B聚合酶)的作用，并且還涉及該類化合物及其藥學上可接受的鹽、水合物或前藥在制備治療病毒性疾病的用途，特別是制備治療和/或預防丙型肝炎的藥物中的用途。

技術領域：

本發明屬于醫藥技術領域，涉及一種新型咪唑并[4,5-c]吡啶類化合物及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，其中取代基R和R’具有在說明書中給出的含義。本發明還涉及通式I的化合物在制備抑制丙型肝炎病毒復制過程中所必須的NS5B RNA依賴性RNA聚合酶(簡稱NS5B聚合酶)藥物中的應用，尤其在制備治療和/或預防丙型肝炎的藥物中的用途。

背景技術：

丙肝是一種由丙型肝炎病毒引起的，嚴重危害人類健康的傳染性疾病。據世界衛生組織統計，全世界約有2億慢性丙肝感染者，并面臨肝硬化甚至肝癌的風險。其感染率在世界各地分布具有較大差異，歐美等發達國家屬于低流行地區,感染率達0.4％-3％,而非洲屬于高流行地區。我國則屬于中、高度流行地區，約有4000萬人感染HCV，占全國人口的3％，而且人數存在增加趨勢。一旦感染HCV，80％患者將終生攜帶該病毒，只有少數患者能夠清除HCV。其中，大多數患者將發展為慢性感染，進而由慢性肝炎發展為肝硬化，甚至導致肝癌。此外，丙肝還可能誘發糖尿病，與HCV感染相關的死亡率會繼續增加，對患者生命造成的危害極大，因此，丙肝已經成為嚴重威脅全球人類健康的傳染性疾病之一。

目前，至少有6種不同HCV基因型，分別為I，II，III，IV，V和VI六種，前三種基因型的感染者占較大比例。給藥劑量和療程的選擇對不同基因型患者的治療效果都不相同，因此HCV基因型是影響持續病毒學應答(SVR)的主要因素之一。其中，I型HCV患者的SVR低于其它基因型，復發率卻高于其它基因型，因此較難被治愈，因為，然而我國大部分HCV患者屬于I型，因此增加了治療的難度。

HCV是單股正鏈RNA病毒，囊膜上有刺突并包繞在核衣殼四周。HCV-RNA大約有9500～10000bp組成，包括順向和反向重復序列，與基因復制密切相關。該病毒一旦進入細胞，基因便會裸露并翻譯成長度約為3014個氨基酸的前體多聚蛋白。HCV-RNA復制所必需的酶類是非結構蛋白酶，它包括NS2，NS3，NS4A，NS5B，NS5A。NS2和NS3參與病毒的切割，具有蛋白酶活性，NS3還參與HCV-RNA的解旋，具有螺旋酶活性，從而協助RNA復制，然而NS4的功能尚不明確。NS5A是與宿主的胞內蛋白相互作用的磷酸蛋白，對病毒的復制過程有重要作用。NS5B蛋白主要參與HCV基因組的復制，具有RNA依賴的RNA聚合酶活性，阻斷這些酶的活性對HCV復制是致命的，因此這些酶成為抗HCV藥物的靶點。

NS5B聚合酶抑制劑主要分為核苷類似物抑制劑(NI)和非核苷類似物抑制劑(NNI)。與其他抑制劑對比，該類抑制劑不需要代謝活化，不與胞內的核苷三磷酸競爭性結合，具有結構多樣性，而且在人體正常細胞中，非核苷類抑制劑不會表達與NS5B聚合酶功能類似的酶，因此NNI抑制劑具有良好的選擇性。未來，非核苷類似物抑制劑將會成為較核苷類似物更加理想的抗HCV藥物。目前為止，已在國內外上市的NNI型藥物有達塞布韋(Dasabuvir)，并有多個NNI處于臨床I、II期研究。

發明內容：

本發明涉及通式(Ⅰ)的衍生物及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或其前藥，

其中，

R為5-10元雜環或雜芳基，所述雜環或雜芳基含有1-4個選自N、O或S的雜原子，所述雜環或雜芳基任選0-3個R₁取代；