[發明專利]一種抑制CDK5協同免疫治療在抑制乳腺癌中的應用

在審

• 申請號: 201810180887.5
• 申請日: 2018-03-02
• 公開（公告）號: CN110215516A
• 公開（公告）日: 2019-09-10
• 發明（設計）人: 沈萍萍;貝云成;黃亞紅
• 申請（專利權）人: 南京大學
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61K39/395;A61P15/14;A61P35/00
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本發明提供了一種用于乳腺癌免疫治療的聯合用藥物組合，包括有效量CDK5抑制劑和有效量的免疫檢查點阻斷抗體。本發明還進一步提供了一種腫瘤免疫治療聯合用藥方法。本發明發現抑制CDK5可以抑制腫瘤惡性進展，逆轉免疫抑制性腫瘤微環境，改變腫瘤相關巨噬細胞表型及功能，從而提高T細胞浸潤，在與免疫檢查點阻斷抗體聯合用藥中，兩者可以起到協同效果，進一步增強對于腫瘤的抑制。

技術領域

本發明屬于醫藥生物技術領域，具體涉及一種抑制CDK5協同免疫治療在抑制乳腺癌中的應用。

背景技術

乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤之一，其發病率逐年遞增，已經成為中國女性癌癥相關死亡的首要原因。在基因表達差異的基礎上，選取特征性的免疫組化標志物(雌激素受體ER、孕激素受體PR、人表皮生長因子受體Her2)，乳腺癌在臨床上被分為4種類型即：Luminal A (ER⁺/PR⁺Her2^-)、Luminal B(ER⁺/PR⁺Her2⁺或ER⁺/PR⁺Ki67＞14％)、Her2⁺(ER^-PR^-Her2⁺)、以及三陰乳腺癌(Triple-negative breast cancer，TNBC)(ER^-PR^-Her2^-)。其中，三陰乳腺癌患者約占乳腺癌的15％-20％，并多發于年輕的女性。分化程度低、生長快、腫瘤體積大是TNBC 的特征。因TNBC腫瘤內部，不同腫瘤之間的異質性大，尚沒有有效的靶向治療方法。同時因為不表達激素受體，對內分泌治療不反應。目前在臨床上藥物治療首選化療，化療藥物包括蒽環類、紫杉烷類和/或鉑類化合物。隨著乳腺癌患者，尤其是三陰乳腺癌患者逐年增加，亟需一種有效的治療策略。

不同于傳統腫瘤治療策略，免疫治療靶向患者免疫系統，從而激活自身抗腫瘤免疫反應。程序性死亡受體-1(programmed death-1，PD-1)表達于T細胞中，屬于免疫球蛋白超家族I型跨膜糖蛋白。經FDA批準上市的兩種靶向PD-1的阻斷抗體(Pembrolizumab，Nivolumab)在黑色素瘤治療中效果顯著。然而，靶向PD-1免疫治療策略在其他實體瘤，如乳腺癌、肝癌等中療效有限，并且出現了不同程度的免疫治療抵抗以及復發。如何提高免疫治療療效，成為當前免疫治療研究熱點之一。

細胞周期依賴蛋白激酶5(cyclin-dependent kinase 5，CDK5)屬于CDK家族，與其他CDK 不同的是：CDK5不調控細胞周期。臨床數據亦顯示：在多種腫瘤細胞(乳腺癌，非小細胞肺癌，甲狀腺癌，鼻咽癌，胃癌等)中，CDK5表達激活與腫瘤惡性進展呈正相關，并與病人OS、PFS等治療終點呈負相關。特別是2017年5月，Science報道了CDK5抑制劑可顯著抑制腫瘤細胞PD-L1的表達，進一步推動了以靶向CDK5為出發點的抗腫瘤新策略的研究。目前，已有幾種Cdk5抑制劑進入臨床試驗階段，如第一、二代ATP競爭性抑制劑R-roscovitine、dinaciclib及AT7519等。而非ATP競爭性CDK5抑制劑如Cpd1、p5肽等也已成為抗腫瘤新藥源分子。但現有技術并沒有披露CDK5與腫瘤的免疫治療之間的關聯。

發明內容

鑒于以上所述現有技術的缺點，本發明的目的在于提供可用于腫瘤免疫治療的聯合用藥物組合。

本發明第一方面提供了一種用于腫瘤免疫治療的聯合用藥物組合，包括有效量的CDK5 抑制劑和有效量的免疫檢查點阻斷抗體。

本發明提供了CDK5抑制劑在制備與免疫檢查點阻斷抗體聯合用藥的藥物組合中的用途。

所述CDK5抑制劑是指對于CDK5激酶活性具有抑制效果的化合物。

對于CDK5具有抑制效果包括但不限于：抑制CDK5激酶活性，或者抑制CDK5基因轉錄或表達。