[發明專利]來曲唑關鍵中間體的制備方法

在審

• 申請號: 201810178582.0
• 申請日: 2018-03-05
• 公開（公告）號: CN108409604A
• 公開（公告）日: 2018-08-17
• 發明（設計）人: 周玉寶;曾海濤;徐仲軍;鄭六軍;邊紅玲
• 申請（專利權）人: 杭州中美華東制藥有限公司;杭州華東醫藥集團新藥研究院有限公司
• 主分類號: C07C253/30
• 分類號: C07C253/30;C07C255/56
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明提供一種來曲唑關鍵中間體(I)的制備方法，以2‐(4‐氰基苯基)甲酰甲酸(II)、4‐鹵代苯腈(III)為原料，在堿、溶劑和催化劑條件下，一步反應生成目標產物。該制備方法路線新穎，操作簡單可控，反應收率高，經濟節約，并可確保后續制備得到高純度的來曲唑，為高純度的來曲唑的工業上規?；糯笊a提供了保障。

技術領域

本發明屬于藥物中間體制備技術領域，特別涉及一種第三代芳香化酶抑制 劑來曲唑中間體的合成方法。

背景技術

來曲唑(Letrozole)，化學名4，4’-(1H-1，2，4-三氮唑-1-次甲基)-二苯甲腈， 是諾華公司開發的第三代高選擇性芳香化酶抑制劑，通過抑制芳香化酶，使雌激 素水平下降，體內活性比第一代芳香化酶抑制劑氨魯米特強150-250倍，特別適 用于絕經后的乳腺癌患者。由于其選擇性較高，不影響糖皮質激素、鹽皮質激素 和甲狀腺功能，大劑量使用對腎上腺皮質類固醇類物質分泌無抑制作用，因此具 有較高的治療指數。

江西師范大學碩士論文《芳香化酶抑制劑來曲唑的合成工藝研究》第二章中 總結了2014年以前公開的六條主要的來曲唑合成路線，結合2014年以后關于來 曲唑合成路線的報道，現有技術中公開的來曲唑合成方法主要有：

路線一

專利US4749713最早公開了來曲唑的合成路線：以對甲基苯腈為原料，經溴 化生成對溴甲基苯腈，再與1H-1，2，4-三氮唑反應生成4-[1-(1，2，4-三氮唑)甲 基]-苯腈，最后與對氟苯腈反應，制得目標產物來曲唑。該路線除了生成目標產 物來曲唑外，還會得到相應的1，3，4-位異構體副產物。

為減少副產物的生成，CN200410080092.5等專利對第二步反應后的產物進 行了異構體分離。通過控制加入鹽酸的量，控制兩異構體成鹽后析出的順序，進 而分離兩者成鹽后的產物，用堿解離，再進行第三步反應。該改進后兩步的收率 為45.1％，可有效提高來曲唑的純度，但是該改進方法需要用到一定量腐蝕性的 強酸、強堿，且產生大量廢水，不適用于工業化生產。

WO2004076409等使用4-氨基-1，2，4-三唑替換1H-1，2，4-三氮唑，提高了 N-烷基化反應的選擇性，再經過去氨基化得到第二步反應產物，減少了異構體的 生成。但是采用此改進方法總產率沒有增加，且去氨基化的重氮化反應不適宜用 于工業化生產。

《中國醫藥工業雜志，2015，46(3)，225-227》公開了用1H-1，2，4-三唑鈉 替換1H-1，2，4-三氮唑的改進方法。該方法將后兩步的收率提高至54.8％，但是 仍需要使用強酸強堿，且兩步反應均需要控制在低溫下進行，同樣不適用于工業 化生產。

路線二

US4978672公開了N-叔丁基對溴苯甲酰胺與甲酸乙酯反應，在正丁基鋰存在 下生成4，4’-二(N-叔丁基氨甲酰苯基)甲醇，經氯化得到4，4’-二氰基二苯基氯 甲烷，然后與1H-1，2，4-三氮唑縮合制得目標產物來曲唑。該路線需要-60℃低 溫和有機鋰，規?；a成本高，安全隱患大。

路線三

《中國藥科大學報，2003，34(4)：375-376》中以苯胺作為起始原料，與甲醛 縮合得到4，4’-二氨基二苯基甲烷，再與亞硝酸鈉反應得到重氮鹽溶液，后再加 入氰化亞銅，經重氮化反應制得4，4’-二氰基二苯基甲烷，經NBS溴代合成4，4’- 二氰基二苯基溴甲烷，最后與1H-1，2，4-三氮唑鉀發生縮合反應，最終制得目標 產物來曲唑。該合成路線長，重氮化反應中使用的氰化亞銅毒性大，安全隱患大， 且總收率僅5.3％，不適于工業生產。

路線四