[發明專利]一種嘧啶-喹諾酮類雜合物及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201810178364.7
• 申請日: 2018-03-05
• 公開（公告）號: CN108484577B
• 公開（公告）日: 2021-03-30
• 發明（設計）人: 何秋琴;范仁華;宋潤喆
• 申請（專利權）人: 復旦大學
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12;A61K31/506;A61P35/00;A61P31/04
• 代理公司: 上海正旦專利代理有限公司 31200
• 代理人: 陸飛;陸尤

1.一種嘧啶-喹諾酮類雜合物，其特征在于，具有如下式(I)和(II)所示的結構通式：

其中，R₁選自氫，C_1~6烷基，C_3~7環烷基；

R₂選自C_1~3烷基；

R₃選自取代苯基，所述取代苯基的苯環上為單取代或多取代，所述苯基上的取代基選自氫，C_1~6烷基，C_3~7環烷基，C_1~6烷氧基，鹵原子，羥基；

或者，R₃選自取代芐基，所述取代芐基的苯環上為單取代或多取代，所述芐基上的取代基選自氫，C_1~6烷基，C_3~7環烷基，C_1~6烷氧基，鹵原子，羥基；

或者R₃選自C_1~6烷基，C_3~7環烷基，C_1~6烷氧基；

X選自NH，O，S。

2.一種如權利要求1所述的嘧啶-喹諾酮類雜合物的制備方法，其特征在于，具體步驟如下：

（1）2, 4-二氯嘧啶與醇或硫醇或胺，在堿性條件下縮合反應，得到生成物，記為化合物III；

（2）將2,4-二氟苯甲酰氯與3-(N,N-二甲氨基)丙烯酸乙酯在三乙胺存在下于甲苯中反應，得到生成物，記為中間體1；

（3）將中間體1與各種胺在有機溶劑中反應，得到生成物，記為中間體2；

（4）將中間體2在堿作用下關環，得到生成物，記為中間體3；

（5）中間體3在堿作用下水解，酸水調pH至2~3，過濾，水洗，得到生成物，記為中間體4；

（6）中間體4與（取代的）芐胺在堿或無堿條件下反應，得到生成物，記為中間體5；

（7）中間體5在脫保護劑作用下脫保護，得到生成物，記為中間體6；

（8）中間體6與三甲基硅基重氮甲烷在有機溶劑中反應，得到生成物，記為中間體7；

（9）中間體7與化合物III在鈀催化劑、配體、堿存在下，于有機溶劑中反應36-72 h，得到生成物，記為化合物8；

（10）化合物8在堿作用下水解，酸水調pH至2~3，過濾，水洗，得到式（I）所示化合物；

（11）化合物I與C1-C3醇在酸作用下反應，得到式（II）所示化合物；

制備過程的反應通式如下：

式中，PG為芐基、2,4-二甲氧芐基。

3.如權利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟（1）中，所使用的堿為下述堿金屬的碳酸鹽：碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫，或下述有機堿：三乙胺、DBU或DIEPA。

4.如權利要求2或3所述的制備方法，其特征在于，步驟（3）中，所使用的有機溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、DMF、四氫呋喃、二氧六環、DMSO、C₁-C₄醇中的一種，或者其中的幾種；反應溫度為25~80℃。

5.如權利要求4所述的制備方法，其特征在于，步驟（4）中，所使用的堿為下述堿金屬的碳酸鹽：碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫，或下述有機堿：三乙胺、DBU或DIEPA；所使用的有機溶劑為四氫呋喃、二氧六環、DMF、DMSO、C₁-C₄醇中的一種，或者為其中的幾種，反應溫度為25~110℃。

6.如權利要求2、3或5所述的制備方法，其特征在于，步驟（5）中，所使用的堿為：氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀，有機溶劑為C₁-C₄醇、四氫呋喃、二氧六環、DMF、DMSO中一種，或者為其中的幾種；反應溫度為25~50℃；反應時間為0.5-8 h。