[發明專利]一類雷帕霉素及其衍生物的雙短鏈聚乙二醇前藥及其應用

有效

• 申請號: 201810178155.2
• 申請日: 2018-03-05
• 公開（公告）號: CN108641075B
• 公開（公告）日: 2019-12-06
• 發明（設計）人: 周新基;張毅;李飛
• 申請（專利權）人: 江蘇千之康生物醫藥科技有限公司
• 主分類號: C08G65/333
• 分類號: C08G65/333;C08G65/331;A61P37/06;A61P35/00
• 代理公司: 32200 南京經緯專利商標代理有限公司
• 代理人: 唐循文<國際申請>=<國際公布>=<進入

一類雷帕霉素及其衍生物的雙短鏈聚乙二醇前藥及其應用，該類化合物水溶解度大于10 mg/mL，克服了RAPA的水溶解度差的問題；短鏈MPEG的分子量為400?600，避免了高分子量的MPEG可能帶來的安全性問題，具有較好的安全性，適用于注射給藥。

技術領域

本發明屬于制藥領域，具體涉及一類雷帕霉素及其衍生物的雙短鏈聚乙二醇前藥及其應用。

背景技術

雷帕霉素(Rapamycin,RAPA)是一種新型大環內酯類免疫抑制劑，具有高效的免疫抑制活性，臨床上用于器官移植的抗排斥反應和自身免疫性疾病的治療。1999年雷帕霉素以口服液劑型在美國首次上市，此后Elan公司采用納米結晶技術制備的片劑也在美上市。雷帕霉素口服液是一種含無水乙醇、表面活性劑和油的自乳化濃縮液，該制劑主要是藥物的乙醇溶液，口服給藥后，在消化道的水溶性介質中，藥物可能快速析出并聚集形成大的固體藥物粒子，難以直接被消化道吸收，盡管制劑中存在大量的表面活性劑(吐溫80)可以從一定程度上阻滯藥物析出，促進消化道對藥物粒子的吸收，但其人體內生物利用度還是偏低，約為14％。此外，口服液在體外經水稀釋后須劇烈攪拌才能形成乳濁液，患者服用、定量濃縮液非常不便，且制劑須低溫冷藏，開封后須在一個月內使用完畢，不宜隨身攜帶。采用研磨法制備的雷帕霉素納米結晶片生物利用度約為16％。研磨法制備雷帕鳴片需球磨機在50％臨界速度下研磨5天，生產周期長。雷帕霉素口服制劑還存在個體差異大等問題，影響了其臨床用藥。

為改善雷帕霉素水溶性，國內外學者進行了大量的研究，其中RAPA衍生物依維莫司(Everolimus)、坦西莫司(Temsirolimus)已經作為抗腫瘤藥物被美國FDA批準上市，但其水溶性仍然不能令人滿意，坦西莫司注射液采用了非水溶劑。

藥物的聚乙二醇(PEG)修飾技術是近年來迅速發展起來的一項新型技術，即將現有的蛋白質、多肽以及一些藥物成分與活化的PEG偶聯形成PEG-藥物綴合物。本申請人發現，采用丁二酸作為連接鏈，將RAPA的甘氨酸衍生物與PEG-4000連接，獲得的RAPA-PEG-4000衍生物(A)能夠明顯改善其水溶性，但是該衍生物分子量達到了6000左右，口服生物利用度沒有改善。將RAPA的甘氨酸衍生物與MPEG-2000相連，得到分子量3000左右的化合物B，水溶性顯著提高。但進一步研究發現，B口服難以被吸收，而直接注射給藥，MPEG-2000分子量較大，存在安全性問題。小分子量的聚乙二醇如PEG-400，PEG-500等臨床可用于注射用藥的輔料，具有良好的安全性。但是將RAPA的甘氨基酸衍生物與MPEG-500相連，得到分子量1600左右的化合物C，水溶性沒有明顯改善。提示太短的PEG鏈不利于改善RAPA-PEG的水溶性。

為兼顧RAPA衍生物的安全性和水溶性，申請人提出在RAPA分子上連接多個PEG短鏈。RAPA分子中存在多個羥基，但是只有側鏈上的羥基具有較好的反應活性。為此，申請人采用谷氨酸和丁二酸作為連接鏈，將1分子的RAPA與2分子的短鏈MPEG-500偶聯，形成水溶性的MPEG-500-RAPA衍生物(D)，期望其能夠提高水溶性，同時具有較好的安全性，進一步的研究發現，將Everolimus進行類似的處理得到的MPEG-500-Everolimus衍生物，同樣具有良好的水溶性。

發明內容

解決的技術問題：本發明提供一類雷帕霉素及其衍生物的雙短鏈聚乙二醇前藥及其應用。該類藥物由1分子的RAPA或者其衍生物與2分子的短鏈MPEG偶聯，形成水溶性的前藥。該類化合物水溶解度大于10mg/mL，克服了RAPA的水溶解度差的問題；短鏈MPEG的分子量為400-600，避免了高分子量的MPEG可能帶來的安全性問題，具有較好的安全性，適用于注射給藥。可用于制備器官移植的抗排斥反應和自身免疫性疾病的治療或者抗腫瘤的藥物。

技術方案：一類雷帕霉素及其衍生物的雙短鏈聚乙二醇前藥，結構符合通式(I)