[發明專利]酰化的GLP-1衍生物

有效

• 申請號: 201810177659.2
• 申請日: 2018-03-05
• 公開（公告）號: CN109248323B
• 公開（公告）日: 2023-09-08
• 發明（設計）人: 許錚;李響;李峰
• 申請（專利權）人: 杭州先為達生物科技有限公司
• 主分類號: A61K47/54
• 分類號: A61K47/54;A61K38/26;A61P3/10;A61P3/04;A61P3/06;A61P1/16;C07K14/605;C07C237/22
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本發明提供了GLP?1(7?37)多肽衍生物的脂肪酸修飾的綴合物。另外，本發明還提供了該肽綴合物的制備方法、含該肽綴合物的藥物以及在制備藥物中的用途和中間體等。

技術領域

本發明屬于多肽技術領域，具體而言，本發明涉及GLP-1(7-37)多肽衍生物的脂肪酸修飾的綴合物。另外，本發明還涉及該肽綴合物的制備方法、含該肽綴合物的藥物以及在制備藥物中的用途和中間體等。

背景技術

糖尿病是一種由遺傳和環境等多種因素引起的糖代謝紊亂疾病，現已成為繼腫瘤、心腦血管疾病之后威脅人類健康和生命安全的第三位重大疾病。糖尿病本身不一定造成危害，但長期血糖增高，大血管、微血管受損并危及心、腦、腎、周圍神經、眼睛、足等，據世界衛生組織統計，糖尿病并發癥高達100多種，是目前已知并發癥最多的一種疾病。因糖尿病死亡者有一半以上是心腦血管所致，10％是腎病變所致。因糖尿病截肢是非糖尿病的10～20倍。為此治療糖尿病進而預防其并發癥是至關重要的社會問題。

糖尿病由于患病機理不同可分為幾種類型。其中絕大部分屬于二型糖尿病(約90％)，主要是因體重過重和缺乏身體活動所致。II型糖尿病患者多存在胰島素抵抗和胰島素分泌不足兩方面異常，在發病的中晚期往往出現胰島β細胞凋亡。目前，臨床使用的口服降糖藥的作用機理多為增強胰島素敏感性，或促進胰島素分泌以穩定血糖，均無法解決β細胞凋亡這一難題。而胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)及其類似物藥物由于具有減緩β細胞凋亡，增進其再生，促使胰島β細胞分化并增殖的作用，使其成為治療II型糖尿病的研究重點。

GLP-1是由回腸和結腸的L-細胞分泌的腸降血糖素。GLP-1的作用是以葡萄糖依賴的方式增加胰島素釋放從而防止低血糖癥發生。由于這種性質，其作用于2型糖尿病的潛在治療而受到關注。然而，使用GLP-1作為治療藥劑的主要障礙是其在血漿中小于4分鐘的極其短的半衰期。

作為穩定肽并抑制它通過蛋白水解酶降解的方法，已經進行了一些實驗來修飾對該蛋白水解酶敏感的特定氨基酸序列。由于GLP-1(7-37或7-36酰胺)通過二肽基肽酶IV(DPP?IV)在第8位氨基酸(Ala)和第9位氨基酸(Asp)之間進行剪切而損失具有生物活性的GLP-1的藥物濃度，因此具有減少血液中葡萄糖濃度以治療2型糖尿病作用的GLP-1(7-37或7-36酰胺)具有4分鐘或更短的生理活性半衰期(Kreymann等，1987)。因此，已經進行了各種關于具有抗DPP?IV的GLP-1類似物的研究，并且已經進行了用Gly取代Ala(Deacon等，1998；Burcelin等，1999)或用Leu或D-Ala取代Ala(Xiao等，2001)的實驗，從而保持它的活性的同時增加了對DPP?IV的抗性。GLP-1的N末端氨基酸，His⁷對GLP-1的活性是重要的，并且作為DPP?IV的目標。因此，美國專利第5545618號描述了用烷基或酰基修飾N末端，并且Gallwitz等描述了第7位His進行N甲基化或a甲基化，或者用整個His用咪唑取代來增加對DPP–IV的抗性并保持生理活性。

除了這些修飾，從希拉毒蜥蜴的唾液腺純化的GLP-1類似物exendin-4(美國專利第5424686號)具有對DPP?IV的抗性并比GLP-1具有更高的生理活性。因此，它具有比GLP-1的半衰期更長的2至4小時的體內半衰期。然而，僅適用增加DPP?IV抗性的方法，生理活性不能被充分地保持，并且在使用商業可獲得的exendin-4(exenatide)的情況下，它需要一天兩次被注射給病人，這對病人仍然是很痛苦的。

這些促胰島素肽具有一個問題，通常肽的大小很小，從而，它們不能在腎中被重新獲得，并且它們隨后被排出體外。因此，已經使用以化學方法在肽的表面添加例如聚乙二醇的具有高溶解度的聚合物來抑制在腎中的損失的方法。美國專利第692464號描述了PEG結合到exendin-4的賴氨酸殘基來增加它的體內停留時間，然而，這種方法增加了PEG的分子量，從而增加了肽類藥物的體內停留時間，同時隨著分子量的增加，該肽類藥物的濃度顯著地減少，并且肽的反應性也降低了。因此，產量被不希望的降低了。