[發明專利]METTL14基因作為生物標志物在制備肺腺癌預后檢測制劑中的應用

有效

• 申請號: 201810174187.5
• 申請日: 2018-03-02
• 公開（公告）號: CN108179193B
• 公開（公告）日: 2021-11-05
• 發明（設計）人: 陶永光;王敏;毛超;劉雙
• 申請（專利權）人: 中南大學湘雅醫院;王敏
• 主分類號: C12Q1/6886
• 分類號: C12Q1/6886
• 代理公司: 長沙正奇專利事務所有限責任公司 43113
• 代理人: 馬強;周棟

本發明公開了METTL14基因作為生物標志物在制備肺腺癌預后檢測制劑中的應用。可以檢測METTL14基因在肺腺癌患者中的表達水平，為肺腺癌患者預后預測提供了強有力的分子生物學基礎，具有深遠的臨床意義和推廣性。

技術領域

本發明屬于腫瘤分子生物學領域，具體涉及METTL14基因作為生物標志物在制備肺腺癌預后檢測試劑中的應用。

背景技術

肺癌是目前死亡率最高的惡性腫瘤，在我國肺癌的發病率逐年上升,已成為發病率和死亡率最高的惡性腫瘤。非小細胞肺癌占所有肺癌的80％～85％，晚期非小細胞肺癌中位生存期大約10個月左右，至今其治療和預后尚無突破性進展。非小細胞肺癌根據組織學類型不同主要分為肺腺癌和肺鱗癌，其中肺腺癌是非小細胞肺癌中最常見的類型。盡管隨著診療技術的進步，特別是靶向藥物的應用，改善了肺腺癌的生存期，但其5年生存率仍然很低。肺腺癌多起源于小支氣管，為周圍型肺癌，故早期臨床癥狀較輕，但肺腺癌細胞增殖轉移能力強，部分早期即發生血行轉移，故多數患者就診時已處于中晚期，是造成其生存率低預后差的主要原因。因此，提高肺腺癌的診斷和預后判定是降低其死亡率的主要手段。目前，對肺腺癌患者的預后判定沒有參考標準，也沒有特異性的指標，遠遠不能適應對肺腺癌患者進行預后判定的需求。因此，對肺腺癌患者預后進行判定，以便選擇最佳治療方案，顯著提高患者生存率，成為胸外科領域亟待解決的重要課題。

RNA m6A甲基化修飾是最常見的mRNA修飾方式，占甲基化RNA核苷的80％以上。RNAm6A甲基化是一種動態可逆的修飾方式，在轉錄后調控中發揮作用，其在調控基因表達、剪接、RNA編輯、RNA穩定性、控制mRNA壽命和降解、介導環狀RNA翻譯等方面扮演重要角色。RNAm6A甲基化修飾是由一個多蛋白復合物介導產生，目前已知這個復合物的成分包括METTL3，METTL14和WTAP；而負責擦除甲基化修飾基團的則由去甲基化酶FTO和ALKBH5所承擔。在細胞核中的HNRNPC負責識別m6A修飾基團，并介導mRNA前體的選擇性剪接。而另外一個m6A識別蛋白HNRNPA2B1則促進pri-miRNA加工成pre-miRNA。在細胞質中，不同的m6A位點識別蛋白介導不同的功能。YTHDF1和YTHDF3識別m6A修飾mRNA，通過與起始因子及核糖體相互作用促進蛋白質翻譯，eIF3識別蛋白也會直接結合到mRNA5’UTR端的m6A位點參與翻譯起始。而另外一個識別蛋白YTHDF2與m6A識別將導致mRNA的降解。有研究表明在細胞內敲低甲基轉移酶METTL3和METTL14蛋白的表達，可以誘導膠質母細胞瘤干細胞內原癌基因ADAM19、EPHA3和KLF4mRNA的表達，促進其生長、自我更新和分化。相反，過表達METTL3蛋白或者敲低去甲基化酶FTO則抑制膠質母細胞瘤干細胞的生長和分化以及腫瘤的生長，延長移植小鼠的壽命。在急性髓細胞白血病患者體內，去甲基化酶FTO表達水平升高，可以降低抑癌基因ASB2和RARA基因mRNA m6A甲基化修飾水平，調控ASB2和RARA的表達，促進白血病原癌基因介導的白血病細胞轉化，FTO還可以抑制全反式維A酸介導的細胞分化作用。在肺癌細胞中，METTL3的表達有顯著地上調，抑制METTL3表達后，肺癌細胞的增殖能力明顯下降，有更多的腫瘤細胞凋亡，并且其侵襲能力也顯著降低，因此METTL3可以作為肺癌病人的預后標志物。由此可見，RNA m6A甲基化修飾相關調控基因作為腫瘤診斷、預后和治療的分子標志物具有巨大潛力。

目前，對肺腺癌患者的預后判定沒有參考標準，也沒有特異性的指標，遠遠不能適應對肺腺癌患者進行預后判定的需求。因此，對肺腺癌患者預后進行判定，以便選擇最佳治療方案，顯著提高患者生存率，成為胸外科領域亟待解決的重要課題。

發明內容

本發明旨在克服現有技術的不足，提供METTL14基因作為生物標志物在制備肺腺癌預后檢測制劑中的應用。