[發明專利]一種Bcr-Abl蛋白激酶抑制劑的篩選方法

有效

• 申請號: 201810173005.2
• 申請日: 2018-03-01
• 公開（公告）號: CN108399315B
• 公開（公告）日: 2022-02-22
• 發明（設計）人: 晏致強;汪勁;夏艷;趙銀蘋
• 申請（專利權）人: 中國科學院長春應用化學研究所
• 主分類號: G16B15/00
• 分類號: G16B15/00;G16C20/50
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 趙青朵

本發明提供了一種Bcr?Abl蛋白激酶抑制劑的篩選方法，首先通過谷本相似性搜索得到的與已知Bcr?Abl蛋白激酶抑制劑具有高相似度的小分子和對接靶標進行對接，然后采用打分函數SPA對蛋白質?小分子對接構象進行分子間相互作用打分，得到親和性值E；并將得到的親和性值E，結合熱力學特異性和動力學特異性公式，計算出每個小分子與對接靶標的熱力學特異性ISR值和動力學特異性RT值，最后得到具有式(I)結構的Bcr?Abl蛋白激酶抑制劑；結果表明篩選方法得到的抑制劑對CML細胞有很好的抑制作用，在很大濃度范圍內對正常細胞無毒性，而且具有跟普納替尼相媲美的抑制CML變異體腫瘤的作用。

技術領域

本發明涉及藥物篩選領域，尤其涉及一種Bcr-Abl蛋白激酶抑制劑的篩選方法。

背景技術

Bcr-Abl酪氨酸激酶是蛋白激酶的一種，它是由bcr-abl致癌基因所表達。Bcr-Abl致癌基因是由染色體9上的abelson(abl)基因和染色體22上的break point cluster(bcr)基因相互重排而形成。Bcr-Abl酪氨酸激酶的持續活性是導致慢性粒細胞白血病(chronicmyeloid leukaemia，CML)的原因。增強的激酶活性承擔細胞內的磷酸化和多種信號分子的激活，這些功能加速了細胞的增殖同時抑制了細胞的凋亡。因此，對Bcr-Abl酪氨酸激酶活性的抑制是靶向治療CML的有效途徑。

伊馬替尼是2001年FDA首次批準治療CML的藥物，也是第一個激酶抑制劑。Bcr-Abl酪氨酸激酶是典型的會對CML病人產生耐藥性的激酶。超過100個位點突變被發現對一代藥物伊馬替尼(imatinib)的治療具有耐藥性。由于耐藥性的產生，使得針對Bcr-Abl酪氨酸激酶藥物開發進入后伊馬替尼時代(post-imatinib era)以對抗耐藥性。在后伊馬替尼時代，兩種第二代藥物尼羅替尼(nilotinib)和達沙替尼(dasatinib)具有更強的藥效，更重要的是，這兩種藥物能夠對Bcr-Abl耐藥性突變體保持抑制作用。然而，這兩種藥物都不能抑制耐藥T315I激酶突變體。這使得第三代藥物普納替尼(ponatinib)的開發與產生，并在2012年12月獲得美國FDA批準上市。普納替尼是第一種泛Bcr-Abl激酶抑制劑(pan-Bcr-Ablkinase inhibitor)，它能抑制所有已知的抗伊馬替尼的突變體，包括T315I突變體。然而，近些年研究表明，普納替尼具有嚴重的副作用，因此，臨床上急需比普納替尼具有更好藥效和更高特異性的藥物。

盡管針對Abl-Bcr酪氨酸激酶的藥物開發取得了很大的進展，例如第三代藥物普納替尼的開發，但新的耐藥性位點突變的可能性依然存在。這促使必須持續地開發更加有效的抑制劑。同時，每一種抑制劑會產生它自身的耐藥性突變譜，CML病人同時使用多個抑制劑能夠獲得更好的療效。另外，目前治療CML的靶向藥物價格昂貴，這就需要我們能夠設計出比普納替尼具有更好的藥效和抗耐藥性并且價格較低的替代藥物。因此，開發全新的抑制劑以改善和提高現有的療效對于CML的治療依然非常緊迫，尤其是開發能夠抑制T315I突變體的第三代泛Abl-Bcr激酶抑制劑。