[發明專利]一種用于制備功能性磷脂巨型囊泡的炔基修飾磷脂衍生物的合成方法

有效

• 申請號: 201810172684.1
• 申請日: 2018-03-01
• 公開（公告）號: CN108409782B
• 公開（公告）日: 2020-05-15
• 發明（設計）人: 張衛紅;楊鵬
• 申請（專利權）人: 咸陽師范學院
• 主分類號: C07F9/10
• 分類號: C07F9/10
• 代理公司: 西安永生專利代理有限責任公司 61201
• 代理人: 高雪霞

本發明公開了一種用于制備功能性磷脂巨型囊泡的炔基修飾磷脂衍生物的合成方法，該方法以丙酮縮甘油為起始原料，經芐基保護、脫保護以及DCC?DMAP催化縮合選擇性的引入烷基鏈，合成3?羥基?1,2?二棕櫚酸甘油酯，以2?氯?2?氧?1,3,2?二氧磷雜環戊烷為磷酰化試劑，選用1?二甲基胺?2?丙炔開環，制得炔基修飾的磷脂衍生物。本發明方法合成路線簡單，不需使用劇毒試劑，且可以通過將所得炔基修飾的磷脂衍生物與市售普通磷脂按一定比例共混的方式來制備表面反應性基團密度可調的磷脂巨型囊泡，為該類囊泡的進一步穩定化和功能化提供了可能性。

技術領域

本發明屬于有機合成技術領域，具體涉及一種用于制備功能性磷脂巨型囊泡的炔基修飾磷脂衍生物的合成方法。

背景技術

磷脂巨型囊泡(Lipid Giant Vesicles)是指由天然或合成的磷脂分子成對自組裝形成的尺寸在幾微米至上百微米的一類具有封閉磷脂雙層膜結構、內包微水相的分子有序組合體，其殼層組成、結構及尺寸均類似于生物體中的細胞，是一種模擬細胞簡單而理想的模型。以磷脂巨型囊泡為模型可以方便的研究生物膜與蛋白質、細菌、基因等的相互作用，有助于了解細胞膜復雜的功能、揭示許多生命現象。由于具有大的內部空腔及表面積，該類囊泡亦可用于藥物靶向輸送、基因轉染以及作為微反應器進行生化合成反應，在生物醫藥、生命科學以及生化合成材料領域具有潛在的應用前景。

用于制備磷脂巨型囊泡的主要原料是兩親性磷脂分子，目前市售的磷脂有1,2-二油酰-sn-甘油-3-磷脂酰膽堿(DOPC)、1,2-二油酰-sn-甘油基-3-磷酸-rac甘油鈉鹽(DOPG)等，該類磷脂價格昂貴且結構較為規整，親、疏水端都沒有可作為進一步化學修飾的反應性基團，導致以其為基本原料所制得的囊泡無法直接通過設計原位化學反應來提高囊泡的穩定性或增強其功能性，極大的阻礙了磷脂巨型囊泡在諸多領域的進一步應用。

文獻“Xia J,Hui Y Z.Synthesis of a Small Library of Mixer-AcidPhospholipids from D-Mannitol as a Homochiral StartingMaterial.Chem.Pharm.Bull.,1999,47,1659-1663”公開了一種以D-甘露醇為起始原料，采用N,N’-二環己基碳亞二胺和4-二甲氨基吡啶(DCC-DMAP)合成法，通過控制溫度選擇性引入不同的烷基鏈的方式來制備磷脂衍生物。該方法具有一定的通用性，但合成過程中需要反復進行保護基引入和脫保護基，操作步驟較為繁瑣。

文獻“Lindberg J,Ekeroth J,Konradsson P.Efficient Synthesis ofPhospholipids from Glycidyl Phosphates.J.Org.Chem.,2002,67,194-199”公開了一種合成磷脂酰膽堿的簡化方法，該方法的特點在于以S-環氧丙醇為起始原料，先進行磷?；磻儆弥舅衢_環，合成過程中避免了大量的保護及脫保護工作，通過較短的合成路線就可以得到磷脂酰膽堿，但其合成步驟中需采用劇毒試劑三氯氧磷(POCl₃)作為磷?；噭?，不利于綠色環保。

文獻“Mihut A M,Dabkowska A P,Crassous J J,Schurtenberger P,NylanderT.Tunable Adsorption of Soft Colloids on Model Biomembranes.ACS Nano,2013,7,10752-10763”公開了一種將溫敏性功能材料聚異丙基丙烯酰胺(PNIPAM)微凝膠顆粒吸附于磷脂巨型囊泡表面，通過溫度變化來對巨型囊泡的尺寸、表面親疏水性以及穩定性實現調控。該方法屬于Grafting To的方式，即借助PNIPAM微凝膠與囊泡之間的靜電吸附、親疏水作用對磷脂膜進行修飾，雖然簡單易行，但穩定性及功能化的選擇面較窄，修飾點密度無法有效調控，而且在改變外部環境的情況下，修飾后囊泡新增的某些功能可能無法展現甚至消失。

發明內容