[發明專利]雙親性靶向穿膜肽及其自組裝的納米探針、載藥納米顆粒

有效

• 申請號: 201810172679.0
• 申請日: 2018-03-01
• 公開（公告）號: CN108484733B
• 公開（公告）日: 2021-06-25
• 發明（設計）人: 向治楚;方巧君
• 申請（專利權）人: 國家納米科學中心
• 主分類號: C07K7/08
• 分類號: C07K7/08;A61K49/00;A61K9/51;A61K47/42;A61K31/704;A61P35/00
• 代理公司: 北京路浩知識產權代理有限公司 11002
• 代理人: 王文君;王璐

本發明涉及納米藥物領域，具體公開了雙親性靶向穿膜肽及其自組裝的納米探針、載藥納米顆粒。所述雙親性靶向穿膜肽的序列為：Ac?RGDDK(C₁₂?C₁₈)CK(C₁₂?C₁₈)DR/KGDR/K?COOH。將本發明所述雙親性靶向穿膜肽溶解在含有疏水性藥物或熒光探針的有機溶劑中，得混合液；將所述混合液分散于水或磷酸緩沖液(PBS)中，超聲處理，使所述雙親性靶向穿膜肽在自組裝過程中包裹所述疏水性藥物或熒光探針形成疏水性核心，即得載藥納米顆粒或納米探針。本發明所述的雙親性靶向穿膜肽自組裝形成的納米載體對疏水性藥物載藥量高，對αv整合素和神經纖毛蛋白?1(NRP?1)陽性腫瘤具有高親和力和穿膜功效，極大提高了腫瘤靶向和藥物遞送效率。

技術領域

本發明涉及納米藥物領域，具體地說，涉及雙親性靶向穿膜肽及其自組裝的納米探針、載藥納米顆粒與應用。

背景技術

納米級藥物載體是一種納米級的藥物輸送系統，通過設計具有特定功能的藥物載體，可以制備出生物相容性好、結構穩定、功能多樣的納米載藥體系。近年來用于腫瘤靶向和藥物遞送的自組裝納米系統由于其在腫瘤診斷和治療中的巨大潛力而被廣泛研究。然而，把藥物高效特異地遞送至腫瘤組織仍面臨許多困難。這可以歸因于腫瘤組織中的血管壁和細胞膜屏障，此外，腫瘤的異質性和致密的基質也會阻止這些納米顆粒深入轉運到腫瘤組織。為了克服這些障礙，需要精心設計同時具有靶向和穿膜功效的新型納米體系。

多肽由于其良好的生物相容性和較低的合成成本而被廣泛用于靶向腫瘤，基于多肽的納米系統由于其良好的生物相容性，穩定性和高靶向效率而被廣泛研究。

發明內容

為了解決現有技術中存在的問題，本發明的目的是提供一種

為了實現本發明目的，本發明的技術方案如下：

本發明首先提供了一種含有RGD和R/KGDR/K基序的雙親性靶向穿膜肽。

其序列為：Ac-RGDDK(C₁₂-C₁₈)CK(C₁₂-C₁₈)DR/KGDR/K-COOH；

該序列的RGD部分被設計為與細胞表面的αv整合素特異性地相互作用，R/KGDR/K基序被設計為與細胞膜上的神經纖毛蛋白-1(NRP-1)受體相互作用以介導細胞內吞作用。

額外的兩個天冬氨酸(D)被加入以增加親水頭部的電負性和親水性。在特異性靶向αv整合素和神經纖毛蛋白-1受體的靶向穿膜肽的賴氨酸側鏈偶聯疏水性功能分子，得到雙親性靶向穿膜肽。

所述序列中：R為精氨酸，G為甘氨酸，D為天冬氨酸，K為賴氨酸，C為半胱氨酸，R/K為精氨酸或賴氨酸，Ac為乙酰基，-COOH為裸露羧基端，(C₁₂-C₁₈)為賴氨酸側鏈偶聯的疏水性功能分子，所述疏水性功能分子為C₁₂-C₁₈的直鏈脂肪酸或膽固醇。

即，所述雙親性靶向穿膜肽為下列(1)-(4)之一：

(1)Ac-RGDDK(C₁₂-C₁₈)CK(C₁₂-C₁₈)DRGDR-COOH；

(2)Ac-RGDDK(C₁₂-C₁₈)CK(C₁₂-C₁₈)DRGDK-COOH；

(3)Ac-RGDDK(C₁₂-C₁₈)CK(C₁₂-C₁₈)DKGDR-COOH；