[發(fā)明專利]用于在人體皮膚上對活性物質(zhì)進行計算機模擬測試的方法和系統(tǒng)

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810172287.4
• 申請日: 2018-03-01
• 公開（公告）號: CN108536995B
• 公開（公告）日: 2022-12-20
• 發(fā)明（設(shè)計）人: R·古普塔;K·加巨拉;B·S·德瓦達(dá)斯;B·萊
• 申請（專利權(quán)）人: 塔塔顧問服務(wù)有限公司
• 主分類號: G16C20/20
• 分類號: G16C20/20;G16C20/50
• 代理公司: 北京市中倫律師事務(wù)所 11410
• 代理人: 楊黎峰;鐘錦舜

描述了用于在人體皮膚上對活性物質(zhì)進行計算機模擬測試的方法和系統(tǒng)。本發(fā)明公開了皮膚上部保護層角質(zhì)層的微觀水平模型和宏觀水平模型。本發(fā)明使用分子動力學(xué)模擬和計算流體動力學(xué)方法通過所建立的皮膚模型提供了用于計算不同活性物質(zhì)例如藥物、顆粒和化妝品的擴散和釋放曲線的多尺度建模框架。該系統(tǒng)包括皮膚上層角質(zhì)層的分子模型和滲透分子。該系統(tǒng)還包括角質(zhì)層的宏觀輸送模型。輸送模型用于產(chǎn)生活性分子的釋放曲線。

優(yōu)先權(quán)要求

本專利申請要求于2017年3月3日在印度提交的印度說明書(標(biāo)題：用于對人體皮膚上的活性物質(zhì)進行硅上(in silico，計算機模擬)測試的方法和系統(tǒng))No.201721007631的優(yōu)先權(quán)。

技術(shù)領(lǐng)域

本文的實施方式大體上涉及人體皮膚建模和模擬領(lǐng)域，更具體地涉及用于使用分子動力學(xué)模擬和計算流體動力學(xué)通過所開發(fā)的皮膚模型來測試活性分子的方法和系統(tǒng)。

背景技術(shù)

皮膚是我們身體最大的器官，它可以保護我們免受外來病原體的侵襲，并針對許多有害分子的滲透提供屏障，并維持組織的水合作用水平。皮膚外層(也被稱為角質(zhì)層(SC))主要負(fù)責(zé)這些阻隔性能。

通過皮膚遞送藥物由于皮膚的高表面積而提供了便利的給藥途徑，并且通常可以自己給藥。因此準(zhǔn)確預(yù)測化學(xué)品的真皮吸收與透皮給藥以及化妝品的局部應(yīng)用都有關(guān)。控制皮膚中組分輸送的主要物理性質(zhì)是擴散系數(shù)。角質(zhì)層即皮膚第一層提供更高的滲透阻力。有必要對通過角質(zhì)層的滲透進行研究。角質(zhì)層由分別以磚-砂漿形式排列的角質(zhì)細(xì)胞(死亡蛋白質(zhì))和脂質(zhì)基質(zhì)組成。為了預(yù)測輸送機制，對角質(zhì)層中分子的擴散系數(shù)進行測定是非常重要的。為了設(shè)計新的分子/藥物/化妝品，有必要對分子通過皮膚的輸送機制進行研究。從用于藥物遞送的角度，所開發(fā)的分子需要通過皮膚層，而在化妝品或皮膚護理應(yīng)用的情況下，不希望滲透進入皮膚內(nèi)部。

目前的藥物和化妝品行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)是在皮膚上進行詳細(xì)的體外試驗和體內(nèi)試驗以測試任何新分子。這顯然會產(chǎn)生巨大的費用，從而導(dǎo)致極少數(shù)成功的候選者最終被管理機構(gòu)(FDA)批準(zhǔn)。2-D體外細(xì)胞培養(yǎng)研究不能準(zhǔn)確反映出3-D體內(nèi)皮膚環(huán)境中存在的多個細(xì)胞之間發(fā)生的復(fù)雜相互作用。由于解剖結(jié)構(gòu)的差異，嚙齒動物和其它小動物的體內(nèi)研究并不能很好地解釋人類的情況。雖然存在一些可商購的人體皮膚等效物，如(巴黎歐萊雅)和EpiDerm TM(馬特泰克，馬薩諸塞州)，但這些都需要高度專業(yè)化技術(shù)并且非常昂貴。歐盟(EU)法規(guī)(76/768/EEC，2003年2月)禁止使用動物或動物源性物質(zhì)來開發(fā)和測試化妝品成分和藥物成分。事實上，到2008年，僅有20種已被FDA批準(zhǔn)的透皮藥物制劑實現(xiàn)了與其開發(fā)相關(guān)的挑戰(zhàn)。

考慮到開發(fā)和測試新的藥物/化妝品制劑所涉及的時間和成本，有必要用計算機模擬測試代替一些復(fù)雜的體內(nèi)/體外測試。計算機模擬提供了用于產(chǎn)生在分子水平和宏觀水平重要的物理見解的方法，并具有重現(xiàn)分子性質(zhì)、大分子性質(zhì)和輸送性質(zhì)的能力。研究人員已專注于析因?qū)嶒炘O(shè)計，以根據(jù)其滲透性篩選藥物/化妝品。大多數(shù)模擬工作迄今只涉及純的神經(jīng)酰胺雙分子層，這與真正的皮膚組成差距很大。早期的模擬工作主要集中處于液晶相的磷脂細(xì)胞膜上，磷脂細(xì)胞膜能夠使得MD模擬中的采樣更容易。作為CFD模擬的關(guān)鍵參數(shù)的擴散率通常在擬合模型中使用。這些模型主要通過將皮膚看作均勻的膜而得到。

現(xiàn)行方法是先進行滲透實驗，然后將滲透數(shù)據(jù)擬合到已知的均相模型中。擬合的擴散系數(shù)是近似值，因為它沒有考慮角質(zhì)層脂質(zhì)的異質(zhì)性。皮膚角質(zhì)層的脂質(zhì)應(yīng)該接近真實的組成以準(zhǔn)確計算擴散系數(shù)。所計算的擴散系數(shù)可以進一步用于使用計算流體動力學(xué)技術(shù)預(yù)測通過角質(zhì)層的真皮吸收/累積釋放。

發(fā)明內(nèi)容

以下提供本公開的一些實施方式的簡化概述從而提供對實施方式的基本理解。該概述不是實施方式的廣泛概述。并非意在確定實施方式的關(guān)鍵/關(guān)鍵要素或描述實施方式的范圍。其目的僅是以簡化的形式呈現(xiàn)一些實施方式作為下面呈現(xiàn)的更詳細(xì)的說明書的序言。