[發(fā)明專利]一類噻吩并[3,2-d]嘧啶衍生物、其制備方法、藥物組合物與用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201810169265.2
• 申請(qǐng)日: 2018-02-28
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN110204552B
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-08-17
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 沈競(jìng)康;李佳;熊兵;周宇波;陳越磊;陳丹琦;陳亞賓;王曉文;李聰;宋寧
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所
• 主分類號(hào): C07D495/04
• 分類號(hào): C07D495/04;A61K31/519;A61P35/00
• 代理公司: 北京金信知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11225
• 代理人: 劉鋒;鄭丹

1.一種式1所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于：

其中，

R₁為五至六元亞環(huán)烷基或五至六元亞雜環(huán)基；所述亞雜環(huán)基為環(huán)上含有1～3個(gè)選自N、O、S的雜原子的環(huán)狀基團(tuán)；

R₂為-(CH₂)_m-NH-、或R₂不存在，其中m為1～2，n為1～2；

L¹為-CO-(CH₂)_i-、-(OCH₂CH₂)_p-、-苯基-(OCH₂CH₂)_q-、-苯基-(CH₂)_r-；其中，i為2～4，p為2～4，q為2～4，r為2～4；

X為O或H₂。

2.如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于：R₁為

3.如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于：式1所示化合物選自式2-1所示化合物，式2-2所示化合物，和式2-3所示化合物：

其中，X、L¹的定義與權(quán)利要求1中相同。

4.如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于：式1所示化合物選自如下化合物：

5.一種如權(quán)利要求1～4中任一項(xiàng)所述的化合物的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

化合物3或其鹽與化合物4發(fā)生縮合反應(yīng)，生成式1所示化合物，

其中，X、R₁、R₂、L¹的定義與相應(yīng)權(quán)利要求中相同；AG是活性基團(tuán)，選自O(shè)H、鹵素、甲磺酰氧基、對(duì)甲苯磺酰氧基。

6.如權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于：所述縮合反應(yīng)在溶劑、縮合劑、和堿的存在下進(jìn)行，

所述溶劑選自二氯甲烷，四氫呋喃，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺；

所述縮合劑選自EDC，DCC，HATU，CDI；

所述堿選自碳酸鉀、碳酸銫、三乙胺、N,N-二異丙基乙胺；

所述縮合反應(yīng)的反應(yīng)溫度為-20℃～100℃。

7.一種如權(quán)利要求3所述的化合物的制備方法，其特征在于：

化合物2-1采用如下路線合成：

化合物3a與化合物4反應(yīng)，生成化合物2-1，其中，X、L¹的定義與權(quán)利要求3中相同；AG是活性基團(tuán)，選自O(shè)H，鹵素，甲磺酰氧基、對(duì)甲苯磺酰氧基；

化合物2-2采用如下路線合成：

化合物3b與化合物4反應(yīng)，生成化合物2-2，其中，X、L¹的定義與權(quán)利要求3中相同；AG是活性基團(tuán)，選自O(shè)H，鹵素，甲磺酰氧基、對(duì)甲苯磺酰氧基；

化合物2-3采用如下路線合成：

化合物3c與化合物5反應(yīng)，生成化合物2-3，X、L¹的定義與權(quán)利要求3中相同。

8.權(quán)利要求1～4中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備Menin-MLL1蛋白-蛋白相互作用抑制劑中的用途。

9.權(quán)利要求1～4中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備腫瘤治療藥物中的用途。

10.一種組合物，其包含有權(quán)利要求1～4中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)上可接受的載體。

11.權(quán)利要求10所述組合物在制備Menin-MLL1蛋白-蛋白相互作用抑制劑中的用途。

12.權(quán)利要求10所述組合物在制備腫瘤治療藥物中的用途。