[發(fā)明專利]GPR84受體拮抗劑及其應用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810168007.2
• 申請日: 2018-02-28
• 公開（公告）號: CN108530480B
• 公開（公告）日: 2022-06-28
• 發(fā)明（設計）人: 南發(fā)俊;謝欣;陳林海;張慶;肖瑜峰;楊慧
• 申請（專利權(quán)）人: 中國科學院上海藥物研究所
• 主分類號: C07F9/12
• 分類號: C07F9/12;C07F9/655;C07F9/553;C07F9/6553;C07F9/117;C07F9/6561;A61K31/6615;A61K31/665;A61K31/67;A61K31/675;A61P25/00;A61P1/00;A61P19/02
• 代理公司: 上海一平知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31266
• 代理人: 馬莉華;徐迅

本發(fā)明涉及一種GPR84受體拮抗劑及其應用。本發(fā)明的GPR84受體拮抗劑，結(jié)構(gòu)如式I所示，其中R₁、R₂、R₃、R₄、L₁、L₂、L₃、L₄、L₅、L₆、Y、Z、環(huán)A、B、C、D的定義如說明書和權(quán)利要求書所述。本發(fā)明的GPR84受體拮抗劑，可以競爭性的抑制GPR84的激動劑引起的該受體的激活，可用于制備治療因GPR84受體高表達或興奮性過高所導致的相關(guān)疾病的藥物，所述疾病包括多發(fā)性硬化癥、炎癥性腸病、關(guān)節(jié)炎等。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一類G蛋白偶聯(lián)受體84(G protein-coupled receptor 84，簡稱GPR84)的配體分子。本發(fā)明所涉及的配體分子具有GPR84的拮抗活性，可以競爭性的抑制GPR84的激動劑引起的該受體的激活，可用于因GPR84高表達或興奮性過高所導致的相關(guān)疾病的治療，如多發(fā)性硬化癥、炎癥性腸病、關(guān)節(jié)炎等。

背景技術(shù)

GPR84(G protein-coupled receptor 84，G蛋白偶聯(lián)受體84)是2001年Wittenberger等首次發(fā)現(xiàn)的中鏈脂肪酸(C9-C14)受體(J.Mol.Biol.2001,307,799-813)，GPR84主要表達在骨髓、外周血白細胞(包括中性粒細胞、嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞)和脂肪細胞中。在脂多糖(Lipopolysaccharide,LPS)存在下，單核/巨噬細胞中的GPR84表達上調(diào)，中鏈脂肪酸可以通過GPR84顯著上調(diào)巨噬細胞系RAW264.7細胞中IL-12p40亞基的表達，調(diào)節(jié)Th1細胞免疫應答，促進炎癥發(fā)生，在多發(fā)性硬化癥(multiple sclerosis,MS)、炎癥性腸病、關(guān)節(jié)炎等炎癥性疾病的發(fā)生過程中起重要作用。此外，肥胖、糖尿病等代謝性疾病的發(fā)生與慢性炎癥密切相關(guān)，當巨噬細胞侵潤脂肪組織時可通過分泌細胞因子促進炎癥反應的發(fā)生，同時脂肪細胞中GPR84表達會增加，顯示GPR84也參與了脂肪酸代謝和免疫系統(tǒng)間的交叉調(diào)節(jié)。

由于GPR84可以促進炎癥發(fā)生，在炎癥相關(guān)疾病的發(fā)生過程中起重要作用。因此通過GPR84拮抗劑來抑制該GPR84的活性，則可以治療炎癥相關(guān)疾病，如多發(fā)性硬化癥、炎癥性腸病、關(guān)節(jié)炎等。

至今為止，GPR84的拮抗劑只有比利時Galapagos公司的兩篇專利報道(WO 2013/092791；WO 2014/095798)。這兩篇專利顯示該類拮抗劑均具有二氫嘧啶異喹啉酮的結(jié)構(gòu)母核。同年12月份，該公司報道GPR84拮抗劑GLPG1205(結(jié)構(gòu)未公布)在葡聚糖硫酸鈉(dextransulphate sodium,DSS)誘導的小鼠炎癥性腸病(inflammatory bowel disease,IBD)模型中，口服劑量為3mg/kg/d時，即可明顯緩解腸炎癥狀，效果與臨床陽性用藥環(huán)孢素(cyclosporin,20mg/kg/d)與柳氮磺胺吡啶(sulfazalazine,25mg/kg/d)相當(J CrohnsColitis 2015,9Suppl 1,S387；J Crohns Colitis 2015,9Suppl 1,S92-3)。GLPG1205的I期臨床試驗已于一年前完成，但該公司在2016年1月底報道，在IIa期臨床試驗中，GLPG1205對炎癥性腸病的治療效果與安慰劑無明顯差異，此次臨床試驗宣布失敗，具體結(jié)果將于今年下半年公布。GLPG1205將可能作為其它適應癥的治療藥物繼續(xù)開發(fā)。

GLPG1205的臨床試驗受挫可能是該化合物本身的活性或類藥性存在缺陷，GPR84依然是炎癥性疾病靶向治療的有效靶點。盡管目前GPR84的研究仍較為初步，其詳細的病理學功能及其在免疫調(diào)節(jié)中的作用仍有待進一步闡明，但是具有高活性和高選擇性的GPR84拮抗劑的發(fā)現(xiàn)，必將繼續(xù)推動該受體的功能研究、靶點驗證研究以及靶向該受體藥物的研發(fā)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種新型的GPR84的拮抗劑及其制備方法和用途。