[發明專利]阿瑞吡坦L-脯氨酸溶劑化物-組合物和共晶體

在審

• 申請號: 201810167651.8
• 申請日: 2012-11-21
• 公開（公告）號: CN108640910A
• 公開（公告）日: 2018-10-12
• 發明（設計）人: 瓊安·霍蘭;克里斯托弗·弗蘭普頓;艾倫·喬爾頓;丹尼爾·古丁
• 申請（專利權）人: 諾弗米克斯技術有限公司
• 主分類號: C07D413/06
• 分類號: C07D413/06;A61K31/5377;C07D207/16;A61K31/401;A61K47/10;A61P1/08;A61P17/04;A61P17/00;A61P25/18;A61P29/00;A61P25/30;A61P35/00;A61P11/00
• 代理公司: 深圳永慧知識產權代理事務所(普通合伙) 44378
• 代理人: 黃鑫

公開了阿瑞吡坦L?脯氨酸溶劑化物組合物和阿瑞吡坦L?脯氨酸溶劑化物共晶體以及含有它們的藥物組合物。本發明的組合物和共晶體是：1:1:1阿瑞吡坦L?脯氨酸甲醇組合物；1:1:1阿瑞吡坦L?脯氨酸甲醇共晶體；1:1:1阿瑞吡坦L?脯氨酸乙醇組合物；1:1:1阿瑞吡坦L?脯氨酸乙醇共晶體；1:1:1阿瑞吡坦L?脯氨酸正丙醇組合物；和1:1:1阿瑞吡坦L?脯氨酸正丙醇共晶體。阿瑞吡坦L?脯氨酸溶劑化物組合物或共晶體可以以與阿瑞吡坦相同的方式用來治療或預防與嘔吐、神經精神性疾病、炎性疾病、疼痛、癌癥、皮膚疾病、瘙癢、呼吸系統疾病或成癮相關的病癥。

本申請是分案申請，其母案申請的申請號為201280066008.7(國際申請號為PCT/IB2012/056590)，申請日為2012年11月21日，發明名稱為“阿瑞吡坦L-脯氨酸溶劑化物-組合物和共晶體”。

相關申請的引用

本申請要求2011年11月25日提交的美國專利申請序列號US 61/563,647的優先權；其公開內容通過引用并入本文。

技術領域

本發明涉及一種新的阿瑞吡坦組合物和含有阿瑞吡坦的晶體化合物。更具體地，本發明涉及溶劑化的阿瑞吡坦L-脯氨酸溶劑化物組合物、阿瑞吡坦L-脯氨酸溶劑化物共晶體、阿瑞吡坦L-脯氨酸溶劑化物組合物或共晶體的治療用途以及含有它們的藥物組合物。

背景技術

癌癥患者在他們的疾病和治療的過程中通常經歷惡心和嘔吐。惡心和/或嘔吐可能是由癌癥本身或由其治療所引起的結果。如下所示的阿瑞吡坦：2-(R)-(1-(R)-(3,5-雙(三氟甲基)-苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟)-苯基-4-(3-(5-氧代-1H,4H-1,2,4-三唑)甲基嗎啉，是一種用來預防與中度-和高度-致吐性化療相關的急性及延遲性惡心和嘔吐以及用來預防術后惡心和嘔吐(PONV)的物質P/神經激肽1(NK1)受體拮抗體。

用于物質P(神經激肽-1:NK-1)的神經肽受體分布遍及哺乳動物的神經系統、循環系統和外周組織，并且參與調控許多生物學過程，包括嗅覺、視力、疼痛、血管擴張、胃的蠕動和運動控制的感官知覺。目前正在研究物質P拮抗劑對于神經精神性疾病、炎性疾病、疼痛(包括偏頭痛)、皮膚病、哮喘及其他呼吸系統疾病和嘔吐的用處。物質P已知是瘙癢癥(也通常被稱為瘙癢)的主要介體。有研究報道，作為P物質拮抗劑的阿瑞吡坦在瘙癢癥的治療中能夠具有治療效果(S.“Targeting the neurokinin Receptor 1 withaprepitant:a novel antipruritic strategy”PLoS One.2010；5(6)e10968)。瘙癢或皮膚刺激的類型包括但不限于：a)銀屑病性瘙癢，由血液透析所致的瘙癢，aguagenic瘙癢，和由皮膚疾病(例如接觸性皮炎)、全身性疾病、神經病變、心理因素或它們的混合引起的瘙癢；b)由過敏性反應、昆蟲叮咬、超敏反應(例如皮膚干燥、痤瘡、濕疹、牛皮癬)、炎癥性疾病或傷害所引起的瘙癢；c)與外陰前庭炎相關的瘙癢；和d)來自于給予另一種治療劑如，例如，抗生素、抗病毒藥物和抗組胺劑等的皮膚刺激或發炎作用。

已經證明，NK1受體在許多腫瘤細胞中過表達并且NK1受體拮抗劑(例如阿瑞吡坦)在結合到這些受體時能夠抑制腫瘤細胞增殖、血管生成和腫瘤細胞的遷移。體外研究已經表明阿瑞吡坦在包括惡性黑色素瘤、神經母細胞瘤(neuroblastoma)、胰腺癌、胃癌和結腸癌細胞系的一系列癌細胞系中的有效性。這些研究表明阿瑞吡坦作為廣譜抗腫瘤藥的潛力(M.“The NK-1 receptor antagonist aprepitant as a broad spectrumantitumor drug”Invest New Drugs.2010 Apr；28(2):187-93)。