[發明專利]一種阿哌沙班的制備方法

有效

• 申請號: 201810167381.0
• 申請日: 2018-02-28
• 公開（公告）號: CN110204541B
• 公開（公告）日: 2020-06-23
• 發明（設計）人: 戚聿新;劉月盛;張明峰;周立山;鞠立柱
• 申請（專利權）人: 新發藥業有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04
• 代理公司: 濟南金迪知識產權代理有限公司 37219
• 代理人: 韓獻龍

1.一種阿哌沙班的制備方法，包括步驟：

(1)于溶劑A中，在還原劑的作用下，式Ⅱ化合物和4-硝基苯胺經還原胺化、分子內酰胺化反應生成式III化合物；

其中，式Ⅱ化合物結構式中，R為-CH₃、-C₂H₅、-C₃H₇、-C₄H₉、-CH₂Ph；其中Ph代表苯基；

(2)于溶劑B中，式III化合物和鹵代試劑發生鹵代反應，得到式Ⅳ化合物；

其中，式Ⅳ化合物結構式中，X為Cl或Br；

(3)于溶劑C中，在堿的催化下，式Ⅳ化合物和4-甲氧基苯肼鹽酸鹽縮合得到式Ⅴ化合物；

(4)于溶劑D中，在加氫催化劑的催化下，式Ⅴ化合物經氫化還原反應制備式Ⅵ化合物；

(5)于溶劑E中，在還原劑F的作用下，式Ⅵ化合物和5-氧代正戊酸酯經還原胺化、分子內酰胺化反應生成阿哌沙班(Ⅰ)；

2.根據權利要求1所述的阿哌沙班的制備方法，其特征在于，步驟(1)中，包括以下條件中的任一項或多項：

a、所述溶劑A為甲醇、乙醇、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基環戊醚、1,2-二甲氧基乙烷、甲苯、二甲苯、1,2-二氯乙烷或氯苯中的一種或兩種以上的組合；所述溶劑A和式Ⅱ化合物的質量比為(5-20):1；

b、所述還原劑為三乙酰氧基硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鉀、硼氫化鈉或硼氫化鉀中的一種或兩種以上的組合；

c、所述式Ⅱ化合物為3-甲酰基甲基正戊二酸單甲酯單酰胺、3-甲酰基甲基正戊二酸單乙酯單酰胺、3-甲酰基甲基正戊二酸單異丙酯單酰胺、3-甲酰基甲基正戊二酸單叔丁酯單酰胺或3-甲酰基甲基正戊二酸單芐酯單酰胺中的一種；

d、所述還原劑、4-硝基苯胺和式Ⅱ化合物的摩爾比為(0.5-2.0):(0.9-1.5):1。

3.根據權利要求1所述的阿哌沙班的制備方法，其特征在于，步驟(1)中，包括以下條件中的任一項或多項：

a、所述還原胺化反應溫度為20-100℃；

b、所述分子內酰胺化反應溫度為50-130℃。

4.根據權利要求1所述的阿哌沙班的制備方法，其特征在于，步驟(2)中，包括以下條件中的任一項或多項：

a、所述溶劑B為二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、三氯乙烯或氯苯中的一種或兩種以上的組合；所述溶劑B和式III化合物的質量比為(5-50):1；

b、所述鹵代試劑為氯氣、五氯化磷、硫酰氯、溴素或五溴化磷中的一種；所述鹵代試劑和式III化合物的摩爾比為(1.0-8.0)：1；

c、所述鹵代反應溫度為20-90℃。

5.根據權利要求1所述的阿哌沙班的制備方法，其特征在于，步驟(3)中，包括以下條件中的任一項或多項：

a、所述溶劑C為甲醇、乙醇、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基環戊醚、1,2-二甲氧基乙烷、乙腈或氯苯中的一種或兩種以上的組合；所述溶劑C和式Ⅳ化合物的質量比為(5-30):1；

b、所述堿為無機堿或有機堿，無機堿選自碳酸鉀、碳酸鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、碳酸鈣、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鈣、醋酸鉀、醋酸鈉、醋酸鈣之一或組合，有機堿選自三甲胺、三乙胺、三正丁胺之一或組合；所述堿和式Ⅳ化合物的摩爾比為(3.0-6.0):1；

c、所述4-甲氧基苯肼鹽酸鹽和式Ⅳ化合物的摩爾比為(1.0-1.5)：1。

6.根據權利要求1所述的阿哌沙班的制備方法，其特征在于，步驟(3)中所述縮合反應的溫度為30-100℃。