[發明專利]一種平板霉素衍生物及其應用

有效

• 申請號: 201810166906.9
• 申請日: 2018-02-28
• 公開（公告）號: CN108299360B
• 公開（公告）日: 2021-10-01
• 發明（設計）人: 段燕文;沈奔;黃勇;朱湘成;鄧友超
• 申請（專利權）人: 長沙天賜生物醫藥科技有限公司;長沙慈航藥物研究所有限公司;哈藥慈航制藥股份有限公司
• 主分類號: C07D307/94
• 分類號: C07D307/94;C07D493/08;A61P35/00;A61P31/04;A61P3/10;A61P3/06;A61P3/04
• 代理公司: 長沙正奇專利事務所有限責任公司 43113
• 代理人: 馬強;蔣尊龍

本發明公開了一種平板霉素衍生物及其應用，平板霉素衍生物的結構式如下式所示：其中，X為?CH₂、?NH、O或S。該平板霉素類似物的藥物活性與平板霉素相當，對于某些疾病的治療可以體現出更好地療效，該平板霉素類似物沒有細胞毒性，且具有較好的成藥性，可替代作為平板霉素應用在各種疾病藥物的制備中，解決平板霉素在體內活性所體現的局限。

技術領域

本發明涉及一種平板霉素衍生物及其應用，屬于醫藥化工領域。

背景技術

平板霉素(platensimycin)最早是由默克公司于2006年從南非土壤樣本中分離獲得的普拉特鏈霉菌產生的代謝產物，通過利用反義RNA技術及雙平板敏感性差異法篩選獲得，它是對革蘭氏陽性菌敏感的廣譜、強效抗生素，對耐甲氧西林金葡菌(MRSA)和耐萬古霉素腸球菌(VRE)等效果很好，且未見與其他抗生素交叉耐藥。

脂肪酸生物合成酶對病原菌的存活至關重要，脂肪酸生物合成酶系分為FAS I和FAS II。平板霉素主要作用位點為脂肪酸縮合酶(β酮脂酰-ACP-合成酶，KAS),其主要分為3類:KAS I(FabB)、KAS II(FabF)和KAS III(FabH)。FabF是細菌脂肪酸生物合成的關鍵酶，也是新型抗菌藥物的靶標。實驗證實，平板霉素通過選擇性抑制FabF，從而抑制細菌的生長。

平板霉素的化學式如下：平板霉素體外活性較強，但體內活性卻有一定局限。以感染金葡菌的小鼠為模型，對其持續輸入平板霉素可有效治療金葡菌感染，而口服或皮下注射平板霉素治療效果較差。主要原因是其體內清除率高，藥效學性能不理想，通過化學修飾和新同類物的篩選有望獲得藥效學特性優良的新藥。此外，平板霉素雖然對陽性菌有非常強的抑制作用，但對陰性菌基本沒有抑制作用。研究表明，陰性菌細胞膜上的外排泵會將平板霉素排出細胞外，從而使陰性菌表現出耐平板霉素的現象。

截止目前，對平板霉素進行化學修飾的工作已有一些報道，歸納起來主要分為兩大類。第一類的工作主要集中在對平板霉素芳香環結構的改造，但得到的類似物都失去了抑菌活性，表明其芳香環結構是嚴格的保守區。第二類工作則主要集中在對平板霉素酮內酯結構的改造，通過這種改造得到的類似物多數表現出了較強的抑菌活性，表明其酮內酯結構具有結構容忍性。

發明內容

本發明解決的技術問題是，提供一種結構新穎的平板霉素類似物，可保持藥物活性不降低，改善平板霉素的成藥性，以及存在的耐藥性問題。

本發明通過深入的研究和創造性的勞動，得到了一系列結構新穎的具有亞胺結構的平板霉素衍生物，這不僅是用亞胺結構修飾平板霉素籠狀結構中酮羰基的首次報道，而且本發明提供的制備方法可以非常經濟高效地獲得大量結構多樣的平板霉素類似物。部分平板霉素亞胺衍生物對革蘭氏陽性菌如金黃色葡萄球菌具有較好的抗菌活性，而對正常細胞沒有明顯毒性，具有很好的成藥性，由此提供了下述發明。

本發明的技術方案是，提供一種平板霉素衍生物，其結構式如下式所示：

其中，X為-CH₂、-NH、O或S；

R選自：氫、烷基或取代烷基、烯基或取代烯基、炔基或取代炔基、酰基或取代酰基、環丙基或取代環丙基、雜環烷基或取代雜環烷基、芳基或取代芳基、雜環芳基或取代雜環芳基中的一種，其中，取代的基團選自羥基、氨基、氰基、鹵素、磺酰基、羰基、硝基、烷基、烷氧基、環烷基或雜環烷基中的一種或幾種。

優選地，X為-NH，R中含有芳基。

優選地，R中含有苯基。

優選地，其結構式如下式所示：

其中，R₁選自：氫、羥基、氨基、氰基、鹵素、磺酰基、羰基、硝基、烷基、烷氧基、環烷基或雜環烷基中的一種或幾種。