[發(fā)明專利]一種倍半萜類衍生物及其在制備治療乙肝疾病藥物中的應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810163985.8
• 申請日: 2018-02-27
• 公開（公告）號: CN108164545B
• 公開（公告）日: 2020-10-02
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 許敏;袁浩洋;李海舟;張穎君;楊崇仁
• 申請（專利權(quán)）人: 昆明理工大學(xué)
• 主分類號: C07D493/10
• 分類號: C07D493/10;A61K31/35;A61P31/20;A61P1/16
• 代理公司: 杭州求是專利事務(wù)所有限公司 33200
• 代理人: 邱啟旺

本發(fā)明公開了一種倍半萜類衍生物及其在制備治療乙肝疾病藥物中的應(yīng)用，所述倍半萜類衍生物具有下調(diào)肝細(xì)胞核因子4α(HNF?4α)，顯著抑制乙型肝炎病毒的作用，可用于預(yù)防和/或治療/和或輔助治療乙型肝炎病毒導(dǎo)致的肝系統(tǒng)疾病和病癥以及用作肝保護(hù)劑。另外，合成的倍半萜類衍生物，也可用于預(yù)防或治療流感病毒、柯薩奇病毒、單純皰疹病毒等病毒感染性疾病和病癥。同時(shí)也涉及了合成的倍半萜類衍生物為原料制備成片劑、膠囊、滴丸等口服劑型或吸入劑、注射劑等非口服劑型等臨床上可接受的藥物制劑。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種有益于治療乙型病毒感染型肝炎和病毒感染導(dǎo)致肝損傷系統(tǒng)疾病和病癥的倍半萜類衍生物。

背景技術(shù)

乙型肝炎病毒(HBV)可引起人類急、慢性肝炎，誘發(fā)肝硬化或肝癌，影響了全世界超過20億人的生命和生活。雖然，1982年乙肝疫苗研制成功使用，但是全世界依然有超過3.5億的HBV攜帶者，每年有50萬至150萬人死于乙肝病毒感染，其中50％的來源于亞太平洋地區(qū)。中國是最大的乙肝病毒感染國，約有1.3億人為HBV攜帶者，每年約有30萬人死于HBV感染。核苷類藥物作用于HBV的DNA聚合酶，雖然有明顯抗乙肝病毒作用，但是不能徹底清除患者體內(nèi)的病毒，長期應(yīng)用易產(chǎn)生耐藥性。因此，抗乙肝病毒藥物結(jié)構(gòu)類型有限，作用靶點(diǎn)單一，臨床應(yīng)用中毒性大、易產(chǎn)生耐藥性。同時(shí)也存在生物利用度低，代謝過快的問題。

天然產(chǎn)物作為原型藥或先導(dǎo)化合物在抗病毒藥物研究中發(fā)揮著重要作用。80年代，人們首次發(fā)現(xiàn)苦味葉下珠提取物具有抗病毒的活性，從此往后，葉下珠屬成為了抗病毒研究的熱點(diǎn)。從葉下珠屬的西印度醋栗中，我們通過提取分離得到了其中的抗乙肝病毒主要成分西印度醋栗酸酯類衍生物，具有較好的抗乙肝病毒活性，但是毒性非常大。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種倍半萜類衍生物及其在制備治療乙肝疾病藥物中的應(yīng)用。

為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的上述目的，本發(fā)明提供了如下的技術(shù)方案：一種倍半萜類衍生物，它具有以下結(jié)構(gòu)式I、II、III或IV所示結(jié)構(gòu)：

其中，結(jié)構(gòu)式(I)和結(jié)構(gòu)式(II)中，R₁各自獨(dú)立地選自苯甲酸酯基、對羥基苯甲酸酯基、氫；結(jié)構(gòu)式(III)和結(jié)構(gòu)式(IV)中，R₁各自獨(dú)立地選自正己氨基、正庚氨基、正辛氨基、苯乙氨基、異丙氧基丙氨基、乙氧基丙氨基、正己酯基、正庚酯基、正辛酯基、苯乙酯基、異丙氧基丙酯基、乙氧基丙酯基。

進(jìn)一步地，優(yōu)選具有結(jié)構(gòu)式I所示結(jié)構(gòu)，其中，R₁優(yōu)選為苯甲酸酯基或?qū)αu基苯甲酸酯基。

本發(fā)明還提供了一種上述倍半萜類衍生物在制備治療乙肝疾病的藥物中的應(yīng)用。

進(jìn)一步地，所述乙肝疾病包括乙型病毒感染型肝炎、乙型肝炎病毒感染導(dǎo)致肝損傷疾病。

進(jìn)一步地，所述倍半萜類衍生物可與藥用載體和/或食用載體組合。

進(jìn)一步地，所述倍半萜類衍生物以治療有效劑量包含于所述藥物中。

進(jìn)一步地，所述治療有效劑量足夠下調(diào)肝細(xì)胞核因子4α。

進(jìn)一步地，所述藥物包括口服制劑和非口服給藥制劑；所述口服制劑包括片劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、微囊片劑、混懸劑、滴丸、口服液體；所述非口服給藥制劑包括注射劑、氣霧劑、栓劑、皮下給藥劑型。