[發(fā)明專利]苯基(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)甲酮類化合物

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201810159605.3
• 申請(qǐng)日: 2018-02-26
• 公開（公告）號(hào): CN110194743B
• 公開（公告）日: 2022-11-11
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 秦俊;劉自寧;茍銓
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 云南大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D233/22
• 分類號(hào): C07D233/22;A61K31/4164;A61P25/28
• 代理公司: 北京金信知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11225
• 代理人: 張皓;李海明

本發(fā)明提供一種具有如下通式I所示的結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其制備方法及其用途。所述化合物可以用于治療阿爾茨海默癥。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種苯基(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)甲酮類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其制備方法及用途。

背景技術(shù)

阿爾茨海默癥(Alzheimer's Disease，AD)，是一種進(jìn)行性發(fā)展的致死性神經(jīng)退行性疾病，臨床表現(xiàn)為認(rèn)知和記憶功能不斷惡化，日常生活能力進(jìn)行性減退，患者逐漸發(fā)展為嚴(yán)重癡呆，最后導(dǎo)致器官衰竭而死亡。據(jù)統(tǒng)計(jì)全世界阿茲海默癥患者已超過四千萬,中國(guó)已有五百萬病人，預(yù)計(jì)2050年后患者的數(shù)目將是目前的四倍(Journal of ExperimentalMedicine，2014，46，1007-1029)。開發(fā)防治阿爾茨海默癥的藥物將具有重要的社會(huì)和醫(yī)學(xué)意義。

前體蛋白(APP，amyloid precursor protein)是一種跨膜糖蛋白，由770個(gè)氨基酸殘基組成(Nature，1987，325，733-736；Nature，1993，361，260-263)。β-淀粉樣蛋白(Aβ)是由前體蛋白經(jīng)過β-分泌酶(BACE1)和γ-分泌酶(γ-secretase)的蛋白水解而產(chǎn)生(Trendsin Molecular Medicine，2001，7，264-269；Science，1992，258，126-129)。β-淀粉樣蛋白是分別由37-42個(gè)氨基酸構(gòu)成的多肽片段(Aβ37-42)，由細(xì)胞分泌，在細(xì)胞基質(zhì)沉淀聚積后具有很強(qiáng)的神經(jīng)毒性作用，是阿爾茨海默癥病人腦內(nèi)老年斑周邊神經(jīng)元變性和死亡的原因。其中Aβ42具有較強(qiáng)的疏水性且容易形成沉淀聚合，具有較強(qiáng)的神經(jīng)毒性，在醫(yī)學(xué)界被認(rèn)為是導(dǎo)致阿爾茨海默癥的主要原因。

針對(duì)β-淀粉樣蛋白假說，抑制β-淀粉樣蛋白淀粉的生成將有可能治療或延緩阿爾茨海默癥。代表性的臨床在研藥物包括β-分泌酶抑制劑Verubecestat(Merck，臨床三期)，γ-分泌酶抑制劑Semagacestat(Eli Lilly，臨床三期)，γ-分泌酶調(diào)節(jié)劑E-2012(Eisai，臨床一期)。

鑒于市場(chǎng)上仍沒有能夠治療阿爾茨海默癥的藥物，研發(fā)能有效抑制β-淀粉樣蛋白生成的抗阿爾茨海默癥藥物具有重大意義和市場(chǎng)需求。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種苯基(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)甲酮類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其可以用于治療阿爾茨海默癥。

本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種所述化合物的制備方法。

本發(fā)明的又一個(gè)目的是提供一種包含所述化合物的組合物。

本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供所述化合物在制備用于抑制β-淀粉樣蛋白生成的藥物中的用途。

本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供所述化合物在治療由β-淀粉樣蛋白生成導(dǎo)致的疾病中的用途。

根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供了一種苯基(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)甲酮類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物具有如下通式I所示的結(jié)構(gòu)：

其中，表示5至6元芳香雜環(huán)、苯環(huán)或萘環(huán)；優(yōu)選地，表示5至6元芳香雜環(huán)或苯環(huán)；

R表示上的一個(gè)或多個(gè)取代基，如一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)等，當(dāng)表示多個(gè)取代基時(shí)，各個(gè)取代基各自相同或不同；