[發(fā)明專利]一種全氘代叔丁醇的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201810159464.5
• 申請(qǐng)日: 2018-02-26
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN108164393B
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-01-15
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉世領(lǐng);李玉強(qiáng);翁貴萍
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 上海樞炬化工有限公司
• 主分類號(hào): C07C29/09
• 分類號(hào): C07C29/09;C07C31/12
• 代理公司: 蘇州創(chuàng)元專利商標(biāo)事務(wù)所有限公司 32103
• 代理人: 汪青

本發(fā)明公開(kāi)了一種全氘代叔丁醇的制備方法，其包括如下步驟：首先使氘甲基碘化鎂與氘代丙酮在無(wú)水四氫呋喃中、無(wú)水氯化錳的存在下進(jìn)行格氏反應(yīng)，然后使前述反應(yīng)產(chǎn)物在酸性條件下水解生成所述全氘代叔丁醇，所述酸性條件通過(guò)加入氘代酸的重水溶液形成；本發(fā)明的全氘代叔丁醇的制備方法，其具有反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)收率高，可獲得高豐度的全氘代叔丁醇，工藝操作簡(jiǎn)單等優(yōu)點(diǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于有機(jī)合成領(lǐng)域，具體涉及一種全氘代叔丁醇的制備方法。

背景技術(shù)

全氘代叔丁醇是一種重要的化學(xué)原料和氘代藥物中間體，是合成氘代阿扎那韋等氘代藥物的關(guān)鍵起始物料，全氘代叔丁醇的結(jié)構(gòu)如下：

氘代藥物是把藥物中的一個(gè)或多個(gè)氫元素用氘置換。由于氘和氫結(jié)構(gòu)上只相差一個(gè)中子，因此和原研藥相比有類似的理化性質(zhì)，又由于同位素效應(yīng)，氘代藥物有獨(dú)特的生物穩(wěn)定性和療效。

現(xiàn)有技術(shù)中，雖然可見(jiàn)氘代叔丁醇的合成方法，但未見(jiàn)高豐度全氘代叔丁醇的合成方法。而現(xiàn)有技術(shù)的合成氘代叔丁醇的方法中，有的采用的乙醚作為反應(yīng)溶劑，由于乙醚的閃點(diǎn)低存在嚴(yán)重安全隱患，因此并不適合大規(guī)模制備全氘代叔丁醇，而有的方法采用四氫呋喃替代乙醚作為反應(yīng)溶劑，反應(yīng)的收率很低，完全沒(méi)有實(shí)用價(jià)值。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種全氘代叔丁醇的制備方法，其具有反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)收率高，可獲得高豐度的全氘代叔丁醇，工藝操作簡(jiǎn)單等優(yōu)點(diǎn)。

為解決以上技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明采取的一種技術(shù)方案如下：

一種全氘代叔丁醇的制備方法，其包括如下步驟：首先使氘甲基碘化鎂與氘代丙酮在無(wú)水四氫呋喃中、無(wú)水氯化錳的存在下進(jìn)行格氏反應(yīng)，然后使前述反應(yīng)產(chǎn)物在酸性條件下水解生成全氘代叔丁醇，所述酸性條件通過(guò)加入氘代酸的重水溶液形成。

根據(jù)本發(fā)明的一些優(yōu)選方面，所述氘甲基碘化鎂、所述氘代丙酮和所述無(wú)水氯化錳的投料摩爾比為15-22︰14-20︰1。

更優(yōu)選地，所述氘甲基碘化鎂、所述氘代丙酮和所述無(wú)水氯化錳的投料摩爾比為16-20︰15-18︰1。

根據(jù)本發(fā)明的一些優(yōu)選方面，所述反應(yīng)在-10-20℃下進(jìn)行。

根據(jù)本發(fā)明的一些優(yōu)選方面，所述反應(yīng)進(jìn)行的時(shí)間為4-6小時(shí)。

根據(jù)本發(fā)明的一些具體且優(yōu)選的方面，所述氘代酸為氯化氘和/或氘代硫酸。

根據(jù)本發(fā)明的一些優(yōu)選方面，所述氘甲基碘化鎂和所述無(wú)水四氫呋喃的投料摩爾比為1︰8-15。

根據(jù)本發(fā)明的一些具體且優(yōu)選的方面，所述氘甲基碘化鎂和所述無(wú)水四氫呋喃的投料摩爾比為1︰10-14。

由于以上技術(shù)方案的采用，本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有如下優(yōu)點(diǎn)：

本發(fā)明通過(guò)使用特定的催化劑，簡(jiǎn)化了全氘代叔丁醇的生產(chǎn)工藝，能夠獲得高豐度的全氘代叔丁醇，提高了操作便利性、產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性，提高了原料的轉(zhuǎn)化率和產(chǎn)品的收率，反應(yīng)條件較溫和，安全環(huán)保，適宜于工業(yè)化大生產(chǎn)。

具體實(shí)施方式

基于現(xiàn)有技術(shù)中氘代藥物得到越來(lái)越多的應(yīng)用，諸如氘代阿扎那韋等氘代藥物，而全氘代叔丁醇正是合成氘代阿扎那韋等氘代藥物的關(guān)鍵起始原料。然而按照目前類似產(chǎn)品的制備方法，有的存在環(huán)境保護(hù)的問(wèn)題以及安全隱患，有的反應(yīng)條件較安全環(huán)保，但是收率卻太低，因此基本難以適應(yīng)工業(yè)化大生產(chǎn)。