[發明專利]一種能強結合α-突觸核蛋白聚集體的化合物、其制備方法及其用途

有效

• 申請號: 201810153347.8
• 申請日: 2018-02-14
• 公開（公告）號: CN110143893B
• 公開（公告）日: 2022-11-08
• 發明（設計）人: 楚勇;陳龑飛;王堅;葉德泳;邊江;張鵬
• 申請（專利權）人: 復旦大學
• 主分類號: C07C233/29
• 分類號: C07C233/29;C07C231/02;C07C233/13;C07C253/30;C07C255/57;C07C269/06;C07C271/28;C07D307/52;C07D211/58;C07D333/20;C07F5/02;C07D405/12;C07D213/40
• 代理公司: 上海元一成知識產權代理事務所(普通合伙) 31268
• 代理人: 吳桂琴

本發明屬于醫藥技術領域，涉及式I結構通式的化合物、其制備方法及其用途，式I中，R¹選自苯基，取代苯基，吡啶基，嘧啶基，i取自0～2，且為整數；R²選自烷基，苯基，取代苯基，5?6元芳雜環，m取自0～5，且為整數；R³選自苯基，取代苯基，n取自0～3，且為整數，包括式I結構化合物的順式異構體、反式異構體或順反異構體的混合物。本發明的化合物能強結合于α?突觸核蛋白聚集體，能用作PET，SPECT等影像技術的顯像示蹤劑或用于制備顯像示蹤劑，以及包括該顯像示蹤劑的組合物，以檢測特別是帕金森病或與α?突觸核蛋白錯誤折疊和聚集相關的神經病癥，具有非常好的應用前景。

技術領域：

本發明屬于醫藥技術領域，涉及一種能強結合α-突觸核蛋白聚集體的化合物、其制備方法及其在醫藥上的應用。本發明化合物能作為顯像示蹤劑，或用于制備顯像示蹤劑，特別是使用正電子-放射性核素標記的顯像示蹤劑，以及包括該顯像示蹤劑的組合物，以顯像診斷帕金森病或與α-突觸核蛋白積聚性相關的疾病。

背景技術：

現有技術公開了帕金森病(PD)是一種致殘性、漸進性神經變性病癥，多發于中老年人，目前尚無有效的治愈方法；其主要病理特征為黑質致密部中多巴胺能神經元的損失和路易體(LB)胞漿內包含體的存在。黑質中的神經元變性會導致神經遞質多巴胺減少，從而產生嚴重損害運動技能的神經傳遞缺陷；其臨床表現為休息性震顫、僵直、運動遲緩和姿勢不穩定性與認知和情感障礙等；這些癥狀是基底節中單胺能神經變性的結果；研究顯示，這種神經元變性通常與α-突觸核蛋白(alpha-synclein，α-syn)的錯誤折疊以及隨后的聚集相關。

有報道公開了α-突觸核蛋白病是神經變性疾病的一個重要發病機制(Vekrellis，2010)。α-突觸核蛋白主要在神經元中表達，特別是在突觸未端，并且在突觸功能和神經可塑性方面發揮作用。病理性α-突觸核蛋白存在于路易體和路易軸突中，呈不溶性、細絲狀聚集體存在，其包含異常硝酸化的、磷酸化的和泛素化的殘基。研究發現，在體外和動物模型中，α-突觸核蛋白的突變形式會提高錯誤折疊的傾向，并且還誘導其他蛋白并入聚集體形成路易體，導致多種神經退行性疾病。蛋白降解酶的缺陷還可能導致蛋白積累、聚集，并改變細胞的自動調節。研究證實神經原纖維纏結中存在的α-突觸核蛋白與阿爾茨海默病、皮克病、進行性核上性麻痹和皮質基底節變性均相關。在具有路易體的癡呆、阿爾茨海默病、多系統萎縮(MSA)及其它神經變性病癥中，α-突觸核蛋白也被確定為路易體和路易軸突的主要成分。另外，α-突觸核蛋白表達水平隨衰老在人腦黑質中增加。人類患者和動物模型中的神經變性表型顯示α-突觸核蛋白呈高表達水平，并且該蛋白質的異常聚集形成的不溶性低聚物(初原纖維)在PD的發病機制中發揮重要作用。該初原纖維形成橢圓形或圓形淀粉樣孔，可以刺穿細胞膜及導致細胞內含物釋放和細胞死亡(Lashuel et al.，2002)。

據報道，在PD的進展過程中，多巴胺能神經元功能的損傷具有代償性(Lee，2000)，對患者來說往往80％以上的多巴胺能神經元死亡后才會表現出明顯的臨床癥狀(Berendse，2001)。因此，神經變性病癥的主要問題在于直至臨床癥狀表露之前，患者都不會覺察到導致神經元變性的神經元環境正在形成。而在出現臨床癥狀之時，實際已經有大量的神經元損失，并且神經元環境已經明顯不利于神經元的存活。且由于目前對于帕金森病并無有效的治療方法，因而臨床癥狀出現后再行干預往往束手無策，為時已晚。因此及早的臨床干預對延緩病程進展、改善患者的生活質量和預后極為重要。