[發明專利]一種4-取代基甲基-1-(2H)酞嗪酮的簡便制備方法

有效

• 申請號: 201810151811.X
• 申請日: 2018-02-14
• 公開（公告）號: CN110143945B
• 公開（公告）日: 2021-01-01
• 發明（設計）人: 戚聿新;鞠立柱;張明峰;呂強三;李艷平
• 申請（專利權）人: 新發藥業有限公司
• 主分類號: C07D401/06
• 分類號: C07D401/06;C07D237/32
• 代理公司: 濟南金迪知識產權代理有限公司 37219
• 代理人: 陳桂玲

本發明涉及一種4?取代基甲基?1?(2H)酞嗪酮(Ⅰ)的簡便制備方法。該方法利用二G取代基苯(Ⅱ)和式Ⅲ化合物于溶劑A和堿存在下縮合，水解得到式Ⅳ化合物，然后式Ⅳ化合物或式Ⅳ化合物的酯化產物和水合肼縮合制備4?(吡啶?4?基)甲基?1?(2H)酞嗪酮(ⅠA)或4?(4?氟?3?羧基苯基)甲基?1?(2H)酞嗪酮(ⅠB)，可用于制備瓦他拉尼和奧拉帕尼。本發明工藝流程簡捷，反應重現性高，易于操作，產品穩定性好，純度高。

技術領域

本發明涉及一種4-取代基甲基-1-(2H)酞嗪酮的簡便制備方法，屬于醫藥生物化工領域。

背景技術

瓦他拉尼琥珀酸鹽(Vatalanib succinate)是由諾華公司和先靈制藥公司聯合開發的用于治療轉移性結腸癌的藥物，是一種新型可口服的選擇性血管內皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制藥，可有效地抑制血管內皮生長因子受體家族成員、血小板衍生生長因子受體，從而調控血管和淋巴管的生成，抑制腫瘤細胞的增殖。可以由瓦他拉尼堿制備瓦他拉尼琥珀酸鹽、瓦他拉尼二鹽酸鹽或瓦他拉尼甲基磺酸鹽等藥效可以接受的其它形式的鹽。瓦他拉尼堿的CAS號為[212141-54-3]，中文名稱為N-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶甲基)-1-酞嗪胺或N-(4-氯苯基)-4-(吡啶-4-基甲基)二氮雜萘-1-胺。

奧拉帕尼，英文名為Olaparib，商品名為Lynparza，CAS號為[763113-22-0]，化學名稱為1-(環丙甲酰基)-4-[5-[(3,4-二氫-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酰]哌嗪，為阿斯利康公司研發的一種選擇性的PARP1/2抑制劑，于2014年底獲得美國FDA批準用于治療卵巢癌，成為上市的首個PARP藥物，通過阻斷參與修復受損DNA的酶，并因此幫助殺死癌細胞而發揮作用。因奧拉帕尼已被證明是一種卵巢癌的維持治療藥物，可以延遲卵巢癌的復發，并可因此推遲進一步進行化療的時間，從而改善患者的生活質量，奧拉帕尼已被列入澳洲藥品福利計劃(PBS)之內，號稱為過去30年來治療卵巢癌的一個最重要成果。另外奧拉帕尼于2017年10月17日，獲得美國FDA的補充新藥申請優先審評資格，可望在2018年第一季度獲批新的適應癥，用于治療乳腺癌。

開發瓦他拉尼和奧拉帕尼的制備方法具有重要意義，其中4-取代甲基-1-(2H)酞嗪酮，具體指4-(吡啶-4-基)甲基-1-(2H)酞嗪酮(ⅠA)和4-(4-氟-3-羧基苯基)甲基-1-(2H)酞嗪酮(ⅠB)分別是文獻報道的用于制備瓦他拉尼和奧拉帕尼的關鍵中間體，相關化學結構式如下：

文獻J.Med.Chem.2000,43(12),2310-2323和中國藥物化學雜志，2008，18(3)，200-202使用2-苯并呋喃-1-(3H)酮為起始原料，與4-吡啶甲醛于強堿作用下發生加成、重排反應制備3-羥基-2(4-吡啶基)-1H-茚-1-酮，然后與水合肼進行反應生成酞嗪酮環4-(吡啶-4-基)甲基-1-(2H)酞嗪酮(ⅠA)，再由化合物ⅠA制備瓦他拉尼，描述為合成路線1如下。

以上路線1制備4-(吡啶-4-基)甲基-1-(2H)酞嗪酮(ⅠA)使用價格較高的原料 4-吡啶甲醛與2-苯并呋喃-1-(3H)酮于強堿作用下反應，產品4-(吡啶-4-基)甲基-1- (2H)酞嗪酮收率不穩定，不利于瓦他拉尼的工業化生產。

合成化學2013，21(3),364-366使用鄰苯二甲酸酐和4-甲基吡啶于正十二烷溶劑中，氯化鋅催化下，190℃反應24小時制備3-羥基-2(4-吡啶基)-1H-茚-1-酮，收率最高可達90.6％，描述為以下合成路線2。

該路線反應溫度高時間長，工業化操作要求高，生產效率低。