[發明專利]主動定制白蛋白冕的藥物傳遞載體及其在藥學中的應用

有效

• 申請號: 201810151365.2
• 申請日: 2018-02-14
• 公開（公告）號: CN108309938B
• 公開（公告）日: 2021-06-01
• 發明（設計）人: 孫進;李真寶;何仲貴;李丹;孫英華
• 申請（專利權）人: 沈陽藥科大學
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K9/51;A61K31/337;A61K31/37;A61K47/22;A61K47/34;A61K47/54;A61K47/60;C08G65/337;C08G63/91
• 代理公司: 沈陽飛揚靈睿知識產權代理事務所(普通合伙) 21255
• 代理人: 靳玲

本發明屬于藥物制劑新輔料和新劑型領域，涉及以內源性的白蛋白為靶點的藥物傳遞系統的設計和應用。所使用的主動定制白蛋白冕的載體材料，以馬來酰亞胺作為靶頭，聚乙二醇作為連接臂增加靶頭的柔韌性，疏水性材料(例如PLGA、硬脂酸等)作為錨定部位。該載體材料制備的納米遞送制劑可包載多種抗腫瘤藥物，并能通過其表面馬來酰亞胺主動結合的白蛋白冕，與腫瘤血管和腫瘤細胞高表達的白蛋白受體(SPARC、gp60)相互作用，克服多種生物學傳遞屏障,有效提高納米粒在腫瘤部位的蓄積、腫瘤細胞的攝取和抗腫瘤活性。該納米遞送制劑穩定性好，安全性高，靶向性佳，可用于靜脈注射，有較大的市場應用前景。

技術領域

本發明屬于藥物制劑新輔料和新劑型領域，涉及以內源性的白蛋白為靶點的藥物傳遞載體的設計和應用，包括馬來酰亞胺通過聚乙二醇（PEG）連接臂對疏水性材料進行修飾的載體結構設計、合成及應用。

背景技術

癌癥又稱惡性腫瘤，目前最有效的治療方式是化療，但是化療在殺死腫瘤細胞的同時，也殺死自身健康細胞。為了降低毒副作用，腫瘤靶向納米藥物傳遞系統應運而生。靶向納米藥物傳遞系統的設計原則是對納米遞送形式（例如納米粒、脂質體、膠束、納米乳、納米凝膠和納米囊泡等）表面進行小分子、配體或抗體修飾，利用腫瘤細胞膜上過度表達的受體或者轉運體特異性識別、高親和力地結合納米藥物，進而來提高腫瘤細胞的藥物攝取量，增加抑瘤效果、降低毒副作用。然而，靶向遞送形式一旦進入到血液后，由于被血中的調理素、補體、巨球蛋白、免疫球蛋白等物質吸附, 遞送形式表面形成蛋白水化冕，進而被網狀內皮系統識別、吞噬，從體循環中清除，不能充分發揮設計所賦予的靶向功能。納米遞送形式表面蛋白冕的形成是一個動態的過程，最初表面會吸附大量低親和力、高能動性的白蛋白，隨后這些白蛋白會被高親和力、低能動性的免疫球蛋白、調理素因子等替換，此時納米遞送形式表面的白蛋白含量會大大降低。白蛋白是人血中含量最多的蛋白，其34位半胱氨酸位點含有高反應活性的游離巰基，被廣泛應用于馬來酰亞胺前藥的設計。另有文獻報道，過度增殖的腫瘤組織攝取大量白蛋白作為營養供應，主要通過被動EPR效應和主動白蛋白受體（SPARC和gp 60）轉運作用。在此，我們旨在開發能夠主動定制白蛋白冕的納米遞送形式，研究其在體內循環時間、腫瘤組織的靶向和滲透作用、腫瘤細胞的攝取以及體內抗腫瘤活性。

發明內容

本發明旨在提供一種新型的主動定制白蛋白冕的藥物傳遞載體，該載體為馬來酰亞胺通過聚乙二醇（PEG）連接臂對疏水性材料進行修飾，該載體可以廣泛應用于主動定制白蛋白冕。

本發明通過以下技術方案實現上述目的：

其中：

聚合度X可為0-45，即PEG的分子量介于0-2000；聚合度優選11-45，此時PEG的分子量介于500-2000，聚乙二醇鏈作為連接臂能增加馬來酰亞胺的柔韌性。

R為疏水性材料，該疏水性材料可為聚合物、磷脂、脂肪酸、環糊精或疏水性藥物中的一種或幾種。

其中，所述的聚合物可為聚乳酸羥基乙酸共聚物(PLGA)、聚己內酯(PCL)、聚乳酸(PLA)、聚-3-羥基丁酸-3-羥基己酸酯(PHBHHx)及其衍生物中的一種或幾種；

磷脂可為二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺(DSPE)、二硬脂酰基磷脂酰絲氨酸(DSPS)、二硬脂酰基磷脂酰肌醇(DSPI)、二棕櫚酰基磷脂酰乙醇胺(DPPE)、二油酰基磷脂酰乙醇胺(DOPE)、二豆蔻酰基磷脂酰乙醇胺(DMPE)、二月桂酰基磷脂酰乙醇胺(DLPE)、二花生四烯酰基磷脂酰乙醇胺(DAPE)及其衍生物中的一種或幾種；

脂肪酸可為硬脂酸、棕櫚酸、豆蔻酸、月桂酸、癸酸、辛酸、花生四烯酸、油酸、亞油酸、亞麻酸、二十二碳六烯酸、二十碳五烯酸等及其衍生物中的一種或幾種；

環糊精可為α、β、γ-環糊精及其衍生物中的一種或幾種；