[發明專利]磷鉑及其在治療癌癥中的用途

在審

• 申請號: 201810150496.9
• 申請日: 2011-06-02
• 公開（公告）號: CN108409795A
• 公開（公告）日: 2018-08-17
• 發明（設計）人: 瑞辛佳·N.·博斯
• 申請（專利權）人: 俄亥俄大學
• 主分類號: C07F15/00
• 分類號: C07F15/00;A61K33/24;A61K31/555;A61P35/00
• 代理公司: 上海脫穎律師事務所 31259
• 代理人: 脫穎

本發明提供穩定的單體性磷鉑，即，含有順?環己二胺配位體或對映體富集或對映純的反?環己二胺配位體的(焦磷酸合)鉑(II)或鉑(IV)絡合物，以及這些絡合物的合成。針對多種癌癥確定了磷鉑化合物的效力和毒性，包括敏感和抗藥性的卵巢癌、頭頸癌和結腸癌。公開了包含鉑絡合物的組合物以及借助于所述絡合物或包含所述絡合物的組合物治療增生性疾病或病癥的方法。

本申請是申請日為2011年6月2日、國際申請號為PCT/US2011/038948、國家申請號為201180038716.5、發明名稱為“磷鉑及其在治療癌癥中的用途”的發明專利申請的分案申請。

相關申請的交叉參考

本申請根據35U.S.C.§119(e)款要求2010年6月4日提交的申請號為61/351,514的美國臨時專利申請的優先權，該申請的全文通過引用并入本文。

技術領域

本申請一般地涉及焦磷酸鉑絡合物(pyrophosphato platinum complexes)；所提供的絡合物的合成方法；包含所提供的絡合物的組合物；以及使用所提供的絡合物、包含所提供的絡合物的組合物或其組合治療增生性疾(proliferative disease)的方法。

背景技術

在2008年，全球有超過1200萬人被診斷出患有癌癥，并且有超過700萬人死于癌癥。事實上，癌癥是發達國家中主要的死亡原因，并且是發展中國家中死亡的第二大主要原因(僅次于HIV/AIDS)。一旦患者被診斷出患有癌癥，其預后(prognosis)在很大程度上取決于諸如以下因素，如是否癌癥在早期被診斷出，癌癥是否已經擴散到全身，以及癌癥是否或已經對已知的化療方案產生耐藥性(become resistant to)。

基于鉑的抗癌藥物順鉑、卡鉑和奧沙利鉑被廣泛地用于治療各種癌癥，如卵巢癌、睪丸癌、小細胞肺癌和結腸直腸癌。這些化合物可以與包括放射治療在內的其它治療方案聯合(in combination with)使用，以治療廣泛系列(expanded array)的癌癥。目前來說，利用鉑化合物的輔助治療模式中有超過600種臨床試驗強調(underscore)鉑化合物可有效治療多種其它癌癥的潛力。例如，最近的研究結果突破性表明，將糖尿病藥物羅格列酮與卡鉑聯合使用可有效地治療多種形式的癌癥。現在，本申請已經對不斷增長的鉑(platinum-based)抗癌藥物的應用增加了新的層面(new dimension)，因為大多數的輔助治療已主要局限于癌癥藥物或放射藥物與其它癌癥藥物的聯合用藥上。因此，仍然需要不斷發展新的鉑基抗癌藥物以及鉑基抗癌藥物的新應用。

諸如順鉑的常規鉑化療藥物主要通過轉錄抑制和通過復制抑制過程(transcription inhibition and through replication inhibition processes)在細胞周期(cell cycle)的G2期引發細胞凋亡(initiate apoptosis)，特別是在高劑量情況下。以鏈內和鏈間兩種模式通過鳥嘌呤和腺嘌呤堿基的N7位點與DNA共價結合被認為是觸發導致細胞凋亡(程序性細胞死亡)的細胞反應級聯(cascade of cellular response)的關鍵性分子事件。在了解順鉑的細胞和分子金屬合-生物化學(metallo-biochemistry)的復雜性及細胞毒性的分子機制后，許多挑戰性問題已被確定。簡言之，人們已經注意到，鉑化DNA(platinated DNA)是引發細胞毒性的關鍵。高遷移率蛋白(HMG)將鉑結合的DNA(platinum-bound)與由核苷酸切除修復(NER)酶進行的修復隔離。此外，據信這些鉑–DNA加合物激活p53轉錄因子以誘導組蛋白磷酸化并觸發染色質凝聚。

雖然基于鉑的化療藥物被廣泛用于治療癌癥，但它們在大量患者中的應用是有限的，因為存在著嚴重的副作用，如腎毒性、神經毒性、耳毒性、骨髓抑制和對鉑-金屬藥物的獲得性抗藥性。例如，有顯著百分比的患者變成對順鉑治療具有抗藥性。雖然卡鉑與順鉑相比降低了一些毒性，但其并沒有減輕抗藥性。目前來說，奧沙利鉑被批準用于治療結腸直腸癌，但其抗藥性在很大程度上是未知的。