[發明專利]注射用重組人尿激酶原的凍干方法

在審

• 申請號: 201810149830.9
• 申請日: 2018-02-13
• 公開（公告）號: CN110151705A
• 公開（公告）日: 2019-08-23
• 發明（設計）人: 李雪峰;韓進
• 申請（專利權）人: 天士力生物醫藥股份有限公司
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K38/49;A61P9/10;A61P7/02;A61P9/14;F26B5/06
• 代理公司: 北京華科聯合專利事務所(普通合伙) 11130
• 代理人: 王為

本發明涉及一種注射用重組人尿激酶原的凍干方法，所述方法，步驟如下：將分裝好的產品進行預凍，設定板層溫度為?35～?45℃，預凍1?3h，然后抽真空，待板層溫度升至?30～?40℃后開始摻氣，保持溫度并控制箱體壓力在10±3Pa之間，直至產品水線消失，然后升溫至25～35℃進行二次干燥，至產品穩定并合格后結束凍干。

技術領域

本發明涉及一種藥物制劑的制備，特別涉及一種注射用重組人尿激酶原的凍干方法。

背景技術

注射用重組人尿激酶原是一種新型溶栓藥物,用于由血栓引起的急性心肌梗死的治療，并有治療外周血管血栓及由血栓引起的缺血性組織壞死類疾病的應用前景，也可開發成預防治療血栓病的藥物。臨床數據顯示，與目前臨床使用的鏈激酶(SK)、重組鏈激酶(r-SK)、尿激酶(UK)、組織纖溶酶原激活劑(t-PA)相比，它具有開通率高、出血副反應小的顯著優勢，是國際溶栓藥物研究的熱點，可為眾多血栓病(心肌梗死、腦中風、肺梗塞和外周靜脈栓塞等)患者提供安全性高，療效佳的治療藥物。

注射用重組人尿激酶原主要成份為重組人尿激酶原(簡稱rhPro-UK)，分子量為50KDa±5KDa。rhPro-UK是通過基因工程方法構建的中國倉鼠卵巢細胞(CHO細胞)表達獲得。每支含：重組人尿激酶原5mg；人血白蛋白6mg；甘露醇120mg。

注射用重組人尿激酶原為冷凍干燥制劑，其制備方法包括加入保護劑人血清白蛋白和賦形劑后無菌分裝為2mg rhPro-UK/瓶，冷凍干燥為成品。

與其它干燥方法一樣，要維持升華干燥的不斷進行，必須滿足兩個基本條件，即熱量的不斷供給和生成蒸汽的不斷排除。在開始階段，隨著升華的進行，物料溫度很快就降到與干燥室蒸汽分壓相平衡的溫度。此時，若沒有外界供熱，升華干燥便停止進行。在外界供熱的情況下，升華所生成的蒸汽如果不及時排除，蒸汽分壓就會升高，物料溫度也隨之升高。當達到物料的凍結點時，物料中的冰晶就會融化，冷凍干燥也就無法進行了。

供給熱量的過程是一個傳熱過程，排除蒸汽的過程是一個傳質的過程。因此，升華干燥過程實質上是一個傳熱、傳質同時進行的過程。自然界中所發生的任何過程都有驅動力，升華干燥中的傳熱驅動力為熱源與升華界面之間的溫差，而傳質驅動力為升華界面與蒸汽捕集器(或冷阱)之間的蒸汽分壓差。溫差愈大，傳熱速率愈快；蒸汽分壓差愈大，傳質(即蒸汽排除)速率愈快。真空冷凍干燥的升華階段凍干箱內的壓強應控制在一定的范圍內。但壓強過低不利于傳熱，反而降低升華速率。

目前現有的重組人尿激酶原凍干技術存在干燥速度慢，成本高，產品質量和穩定性差等諸多缺點。

發明內容

為了有效的解決上述問題，本發明在現有技術的基礎上，對冷凍干燥工藝進行了深入的研究和改善，并通過對于摻氣時間進行選擇和優化，以及精確控制和調解箱體壓力、溫度等參數的措施，克服了現有技術之中的缺陷。

本發明提供了一種注射用重組人尿激酶原制劑的冷凍干燥方法，步驟如下：

將分裝好的產品進行預凍，設定板層溫度為-35～-45℃，預凍1-3h，然后抽真空，待板層溫度升至-30～-40℃后開始摻氣，保持溫度并控制箱體壓力在10±3Pa之間，直至產品水線消失，然后升溫至25～35℃進行二次干燥，至產品穩定并合格后結束凍干。

優選的，本發明所述的冷凍干燥方法如下：

步驟1，產品預凍：將分裝好的產品進行預凍，設定板層溫度為-35～-45℃，經110-130min制品溫度穩定后預凍結束；

步驟2，一次干燥：抽真空至10-20Pa，待板層溫度升至-30～-36℃開始摻氣，保持溫度并控制箱體壓力在10±3Pa之間，直至產品水線消失；

步驟3，二次干燥：一次干燥結束后板層逐步升溫至25～35℃進行二次干燥，二次干燥運行8-10小時后開始進行壓力升測試，測試合格后產品出箱。