[發明專利]PCSK9 iRNA組合物及其使用方法

有效

• 申請號: 201810143112.0
• 申請日: 2013-12-05
• 公開（公告）號: CN108220295B
• 公開（公告）日: 2022-09-02
• 發明（設計）人: A·博羅多夫斯基;R·G·卡蘭索塔蒂爾;K·菲茨杰拉德;M·弗蘭克-卡米尼斯基;W·奎貝斯;M·邁爾;K·查里斯;S·庫奇曼奇;M·瑪諾哈蘭;S·米爾斯泰恩
• 申請（專利權）人: 阿爾尼拉姆醫藥品有限公司
• 主分類號: C12N15/113
• 分類號: C12N15/113;A61K31/713;A61P3/06
• 代理公司: 北京市金杜律師事務所 11256
• 代理人: 陳文平;徐志明

1.一種雙鏈RNAi劑，

其中所述雙鏈RNAi劑包含形成雙鏈區的有義鏈和反義鏈，

其中所述反義鏈包含核苷酸序列5’-ACAAAAGCAAAACAGGUCUAG-3’(SEQ ID NO:412)的至少19個連續核苷酸和所述有義鏈包含5’-CUAGACCUGUTUUGCUUUUGU-3’(SEQ ID NO:1665)的至少19個連續核苷酸，

其中每個鏈在長度上獨立地為19至25個核苷酸，

其中所述有義鏈的所有核苷酸和所述反義鏈的所有核苷酸是修飾的核苷酸，且其中所述修飾的核苷酸中的每一個獨立地選自2′-O-甲基、2′-氟和2′-脫氧胸苷(dT)；

其中所述反義鏈包含3’端三個末端核苷酸之間的兩個硫代硫酸酯核苷間鍵合和5’端三個末端核苷酸之間的兩個硫代硫酸酯核苷間鍵合；

其中所述有義鏈包含5’端三個末端核苷酸之間的兩個硫代硫酸酯核苷間鍵合；和

其中該有義鏈與通過二價或三價支鏈連接物附接的一種或多種GalNAc衍生物綴合。

2.如權利要求1所述的雙鏈RNAi劑，其中該雙鏈區在長度上為21-23個核苷酸對。

3.如權利要求1所述的雙鏈RNAi劑，其中每條鏈長度為19-23個核苷酸。

4.如權利要求1所述的雙鏈RNAi劑，其中所述通過二價或三價支鏈連接物附接的一種或多種GalNAc衍生物是

5.如權利要求4所述的雙鏈RNAi劑，其中所述一種或多種GalNAc衍生物通過所述二價或三價支鏈連接物附接到該有義鏈的3′端。

6.如權利要求5所述的雙鏈RNAi劑，其中該RNAi劑根據以下式中所示與通過二價或三價支鏈連接物附接的所述一種或多種GalNAc衍生物綴合

其中X是O或S。

7.如權利要求1所述的雙鏈RNAi劑，其中該有義鏈為21個核苷酸長，并且該反義鏈為23個核苷酸長。

8.如權利要求1所述的雙鏈RNAi劑，其中所述反義鏈包含5’-ACAAAAGCAAAACAGGUCUAGAA-3’(SEQ ID NO:1666)的核苷酸序列。

9.如權利要求1所述的雙鏈RNAi劑，其中所述有義鏈包含5’-CUAGACCUGUTUUGCUUUUGU-3’(SEQ ID NO:1665)的核苷酸序列，和所述反義鏈包含5’-ACAAAAGCAAAACAGGUCUAGAA-3’(SEQ ID NO:1666)的核苷酸序列。

10.如權利要求1所述的雙鏈RNAi劑，其中所述反義鏈由5’-ACAAAAGCAAAACAGGUCUAGAA-3’(SEQ ID NO:1666)的核苷酸序列組成，和所述有義鏈由5’-CUAGACCUGUTUUGCUUUUGU-3’(SEQ ID NO:1665)的核苷酸序列組成。

11.如權利要求1所述的雙鏈RNAi劑，其中所述有義鏈包含5’-csusagacCfuGfudTuugcuuuugu-3’(SEQ ID NO:1657)的核苷酸序列，和所述反義鏈包含5’-asCfsaAfAfAfgCfaAfaAfcAfgGfuCfuagsasa-3’(SEQ ID NO:1663)的核苷酸序列，其中a、c、g和u分別為2’-O-甲基A、C、G和U；Af、Cf、Gf和Uf分別為2’-氟A、C、G和U；dT為2’-脫氧胸苷；和s為硫代磷酸酯鍵。