[發明專利]NKX2-8在腫瘤耐藥檢測中的應用及FAO抑制劑在NKX2-8缺失型腫瘤中的應用

有效

• 申請號: 201810142442.8
• 申請日: 2018-02-11
• 公開（公告）號: CN108410983B
• 公開（公告）日: 2021-08-17
• 發明（設計）人: 李雋;宋立兵;朱金容;吳閣艷;李梓文;曹麗雪;譚展瑤
• 申請（專利權）人: 中山大學;廣州杰爾克生物技術有限公司
• 主分類號: C12Q1/6886
• 分類號: C12Q1/6886;G01N33/574;A61K45/06;A61K31/337;A61K33/24;A61P35/00
• 代理公司: 廣州嘉權專利商標事務所有限公司 44205
• 代理人: 慶之

本發明公開了NKX2?8在腫瘤耐藥檢測中的應用及FAO抑制劑在NKX2?8缺失型腫瘤中的應用。本發明發現了在NKX2?8缺失的情況下，機體通過激活FAO途徑顯著促進了腫瘤的化療抗性和復發。本發明聯合脂肪酸氧化抑制劑ETO使NKX2?8缺失的上皮性卵巢癌對化療藥物更敏感。這些結果說明NKX2?8在化學耐藥性中的重要作用，可作為NKX2?8缺失型腫瘤的新型治療策略。本發明為腫瘤疾病提供了新的診斷、治療方法和藥物篩選平臺。

技術領域

本發明涉及NKX2-8在腫瘤耐藥檢測、治療、預后中的應用及FAO抑制劑在NKX2-8缺失型腫瘤治療中的應用。

背景技術

卵巢惡性腫瘤是女性生殖器常見的惡性腫瘤之一，發病率僅次于子宮頸癌和子宮體癌而列居第三位。但卵巢上皮癌死亡率卻占各類婦科腫瘤的首位，對婦女生命造成嚴重威脅。由于卵巢的胚胎發育、組織解剖及內分泌功能較復雜，早期癥狀不典型，術前鑒別卵巢腫瘤的組織類型及良惡性相當困難。在卵巢上皮癌患者手術中發現腫瘤局限于卵巢的僅占30％，大多數已擴散到子宮，雙側附件，大網膜及盆腔各器官，所以一旦診斷后多處于卵巢癌的中后期，因而多采用手術切除以及化學藥物紫杉醇-鉑的聯合治療。不過上皮性卵巢癌婦女的總生存期從30年前進行化療以來卻幾乎沒有改善。雖然上皮性卵巢癌患者對標準一線治療的初步臨床反應(包括原發性減瘤手術，其次是紫杉烷-鉑類化療)的結果都比較理性，但大多數接受化療的上皮性卵巢癌患者在短期緩解后會發生復發并發展為化療耐藥。近25％的上皮性卵巢癌患者在完成化療后6個月內復發，高達90％的晚期疾病患者隨著化療耐藥性的出現在18個月內復發，最終死于這種疾病。因此，顯著改善上皮性卵巢癌患者的生存需要逆轉患者對化療藥物的化學耐藥性。

我們知道，異常代謝是人類癌癥發展的標志，在癌癥進展和化療失敗中起重要作用。各種實驗和臨床研究表明，癌細胞代謝重編程失調的Warburg Effect的葡萄糖代謝，谷氨酸分解和脂肪酸代謝均可能有利于腫瘤細胞生長和化療失敗，這表明異常代謝是癌細胞的獨特脆弱性和癌癥治療的有希望的靶標。由于富含脂肪細胞的微環境，上皮性卵巢癌的代謝與其他癌癥是獨一無二的，其中高度依賴脂肪酸分解產生ATP和NADPH生物合成中間體，有助于上皮性卵巢癌的生長，轉移和化學抗性。例如，脂肪細胞通過將脂肪酸轉移到脂肪酸氧化(FAO)的高活化腫瘤細胞中來促進轉移性細胞的增殖。同時，鉑類似物激活的MSCs分泌的多不飽和脂肪酸通過增加脂肪酸氧化的活性，賦予了上皮性卵巢癌對多種化療的抵抗力。所有這些對在上皮性卵巢癌中激活脂肪酸氧化的研究產生了深刻的認識，并建議以脂肪酸氧化為目標，可能是針對上皮性卵巢癌的潛在臨床戰略。此外，已經測試了使用CPT抑制劑如Etomoxir(簡稱為ETO，簡稱為ETO)和Teglicar(目前在糖尿病治療臨床試驗中)的藥理學抑制，其在多種癌癥類型中顯示出顯著的抗腫瘤作用，例如淋巴瘤，白血病，三陰性乳腺癌和神經膠質瘤。因此，研究癌細胞對脂肪酸代謝的依賴將為上皮性卵巢癌患者提供潛在的個性化治療。

發明內容

這了解決上述存在的問題，本發明為上皮性卵巢癌的化療和脂肪酸氧化抑制類藥物的聯合治療的提供充足的理論基礎，發現了可作為上皮性卵巢癌的臨床診斷標記物之一以及相應的檢測試劑盒的制備，如果能檢測到患者體內出現NKX2-8基因缺失的時候可以結合脂肪酸β氧化的抑制劑聯合紫杉醇-順鉑等臨床化療藥物的治療。本發明還發現通過檢測NKX2-8是否缺失，以及更重要的是檢測脂肪酸β氧化的幾個關鍵酶的表達量是否增高，從而來判斷上皮性卵巢癌是否復發。

本發明的目的之一在于提供NKX2-8作為腫瘤耐藥檢測靶點、腫瘤預后檢測靶點、預測腫瘤復發檢測靶點的應用。

本發明的再一目的在于提供檢測NKX2-8的試劑在制備腫瘤耐藥檢測試劑盒、或腫瘤預后檢測試劑盒、或預測腫瘤復發檢測試劑盒中的應用。

本發明的再一目的在于提供NKX2-8蛋白或/和提高NKX2-8蛋白表達的物質在制備提高腫瘤對紫杉醇和/或順鉑敏感性的藥物中的應用。

本發明的再一目的在于提供脂肪酸氧化抑制劑在制備治療NKX2-8缺失型腫瘤藥物中的應用。