[發(fā)明專利]一種奧拉帕尼的合成方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201810141920.3
• 申請(qǐng)日: 2018-02-11
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN108129397B
• 公開(kāi)（公告）日: 2020-11-06
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 喬紅煒;卞偉光;李喬瑩
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 北京耀誠(chéng)惠仁科技有限公司
• 主分類號(hào): C07D237/32
• 分類號(hào): C07D237/32
• 代理公司: 北京東正專利代理事務(wù)所(普通合伙) 11312
• 代理人: 張偉樸

1.一種奧拉帕尼的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括以下步驟：

(1)將鄰苯二甲酰肼加入到三氯氧磷中，反應(yīng)生成1-氯-4-羰基酞嗪；

(2)1-氯-4-羰基酞嗪在催化劑的作用下，與2-氟-5-溴甲基苯甲酸乙酯反應(yīng)生成2-氟-5-[(4-羰基-3,4-二氫酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸乙酯；步驟(2)中，生成2-氟-5-[(4-羰基-3,4-二氫酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸乙酯的具體步驟為：

①在四氫呋喃溶劑中加入鋅粉、1,2-二溴乙烷、三甲基氯硅烷、2-氟-5-溴甲基苯甲酸乙酯，0～60℃下反應(yīng)1～3h，得到鋅試劑溶液；

②然后在四氫呋喃溶劑中加入1-氯-4-羰基酞嗪、催化劑和①步中的鋅試劑溶液，60～85℃反應(yīng)2～6h，得到2-氟-5-[(4-羰基-3,4-二氫酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸乙酯；其中，鋅粉、2-氟-5-溴甲基苯甲酸乙酯與1-氯-4-羰基酞嗪的摩爾比為10：10～2：2；催化劑為Pd[(C₆H₅)₃P]₄、Pd(dba)₂、Pd₂(dba)₃中的至少一種；

(3)2-氟-5-[(4-羰基-3,4-二氫酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸乙酯水解生成2-氟-5-[(4-羰基-3,4-二氫酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸；

(4)2-氟-5-[(4-羰基-3,4-二氫酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸經(jīng)酰化，與1-(環(huán)丙基羰基)-哌嗪縮合反應(yīng)生成奧拉帕尼。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的奧拉帕尼的合成方法，其特征在于，步驟(1)中，反應(yīng)溫度為100～120℃，反應(yīng)時(shí)間為3～4h。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的奧拉帕尼的合成方法，其特征在于，步驟(1)中，鄰苯二甲酰肼與三氯氧磷的摩爾比為1：3～6。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的奧拉帕尼的合成方法，其特征在于，步驟(3)中，生成2-氟-5-[(4-羰基-3,4-二氫酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸的具體步驟為：在2-氟-5-[(4-羰基-3,4-二氫酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸乙酯的乙醇溶液中，加入堿液，回流反應(yīng)2～6h，水解得到2-氟-5-[(4-羰基-3,4-二氫酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸。

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的奧拉帕尼的合成方法，其特征在于，堿液為氫氧化鉀溶液或氫氧化鋰溶液，2-氟-5-[(4-羰基-3,4-二氫酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸乙酯與堿液的摩爾比為1：5～20。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的奧拉帕尼的合成方法，其特征在于，步驟(4)中，生成奧拉帕尼的具體步驟為：

①在二氯甲烷溶劑中，加入2-氟-5-[(4-羰基-3,4-二氫酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸、三甲基乙酰氯、三乙胺，20～30℃反應(yīng)2～3h，得到2-氟-5-[(4-羰基-3,4-二氫酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰氯；

②在①步的2-氟-5-[(4-羰基-3,4-二氫酞嗪-1-基)甲基]苯甲酰氯中加入1-(環(huán)丙基羰基)-哌嗪的乙醇溶液，20～30℃反應(yīng)2～3h，得到奧拉帕尼。

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的奧拉帕尼的合成方法，其特征在于，2-氟-5-[(4-羰基-3,4-二氫酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸、三甲基乙酰氯、三乙胺與1-(環(huán)丙基羰基)-哌嗪的摩爾比為1：1～1.5：1.5～2：2～2.5。