[發明專利]一種手性吡咯烷的合成工藝及中間體

有效

• 申請號: 201810138986.7
• 申請日: 2018-02-10
• 公開（公告）號: CN108101820B
• 公開（公告）日: 2020-04-03
• 發明（設計）人: 張奕超;董金鵬;李俠;顧學新
• 申請（專利權）人: 上海鑫凱化學科技有限公司
• 主分類號: C07D207/08
• 分類號: C07D207/08;C07D401/04;C07D213/61;C07C271/16
• 代理公司: 北京維正專利代理有限公司 11508
• 代理人: 洪敏;謝緒寧

本發明公開了一種手性吡咯烷的合成工藝及中間體，所述合成工藝采用2,5?二氟鹵苯或5?氟?3鹵代吡啶為原料底物，采用手性催化劑誘導手性反應的發生，從而將酮化合物還原為對應的手性醇化合物，再通過取代反應在醇羥基上引入好離去集團，以便進行成環反應（或者直接成環反應）。本發明提供的工藝具有顯著提高產品收率、降低成本的優點，且反應溫度溫和，易于控制和工業化。

技術領域

本發明涉及抗腫瘤醫藥中間體合成技術領域，特別涉及一種手性吡咯烷的合成工藝及中間體。

背景技術

手性吡咯烷作為一種高級醫藥中間體，可用于多種抗癌藥物的合成，目前公開的Trk抑制劑中，美國臨床腫瘤學會2017年公布的抗癌新藥larotrectinib的結構中，都含有(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷結構

在手性吡咯烷的合成方法中，手性誘導的方法是常用的方法之一，該類型反應中常常需要很低的溫度，隨著溫度的升高，手性誘導的結果變差。例如，公開號為US2015/005280A1的US專利申請公開一種手性吡咯烷的制備方法，該方法采用如下方式進行：

上述方法采用手性劑(S)-2-叔丁基-磺酰胺來誘導手性中間體的合成，然而上述工藝在采用三乙基硼氫化鋰(LiBEt₃)還原叔丁基亞磺酰亞胺時，需要在-78℃的過冷條件下進行，且上述還原步驟及合成最終產品手性吡咯烷時，這兩步收率只有36％；此外，在此工藝方法中，由于三乙基硼氫化鋰需求量大且價格昂貴，另外由于溫度條件比較苛刻，導致生產成本較高。因此，需要開發成本更低的合成工藝路線。

發明內容

本發明的第一、二個目的分別是提供一種手性吡咯烷的合成工藝，該合成工藝的反應條件溫和，能顯著提高產品收率，并降低成本，且能帶來較高的經濟效益。

本發明的第三個目的是提供一種制備手性吡咯烷的中間體。

本發明的第一個技術目的是通過以下技術方案得以實現的：一種手性吡咯烷的合成工藝，包括以下步驟：

步驟一，在格氏試劑的作用下，使式(ⅰ)的鹵代物與N-甲氧基-N-甲基-4-鹵丁酰胺在有機溶劑A中發生偶聯反應，得到式(ⅱ)的鹵代丁酮，

步驟二，采用手性催化劑，并以硼烷為還原劑，使式(ⅱ)的鹵代丁酮被還原成式(ⅲ-1)的S型手性醇化合物或式(ⅲ-2)的R型手性醇化合物，

步驟三，使式(ⅲ-1)的S型手性醇化合物或式(ⅲ-2)的R型手性醇化合物的醇羥基發生取代反應，生成式(ⅳ-1)的S型化合物或式(ⅳ-2)的R型手性化合物，

步驟四，向式(ⅳ-1)的S型化合物或式(ⅳ-2)的R型化合物中加入氨的甲醇溶液，使發生成環反應，得到式(ⅴ-1)的R型手性吡咯烷或式(ⅴ-2)的S型手性吡咯烷，

其中，

式(ⅰ)、(ⅱ)、(ⅲ-1)、(ⅲ-2)、(ⅳ-1)、(ⅳ-2)、(ⅴ-1)和(ⅴ-2)中的R¹代表基團1-取代-2,5-二氟苯基或3-取代-5-氟吡啶基；

式(ⅰ)中X¹代表基團-Cl、-Br或-I；所述N-甲氧基-N-甲基-4-鹵丁酰胺中的鹵素為Cl、Br或I；

式(ⅱ)、(ⅲ-1)、(ⅲ-2)、(ⅳ-1)和(ⅳ-2)中X²代表基團-Cl、-Br或-I；

式(ⅳ-1)和(ⅳ-2)中的X代表基團-OTs、-OMs、-Cl、-Br或-I。