[發明專利]一種艾曲泊帕乙醇胺的合成方法

在審

• 申請號: 201810138498.6
• 申請日: 2018-02-10
• 公開（公告）號: CN108191763A
• 公開（公告）日: 2018-06-22
• 發明（設計）人: 曹康平;鄒海華;謝義鵬;周芯宇;余靜波
• 申請（專利權）人: 揚子江藥業集團四川海蓉藥業有限公司;四川海匯藥業有限公司
• 主分類號: C07D231/46
• 分類號: C07D231/46
• 代理公司: 成都高遠知識產權代理事務所(普通合伙) 51222
• 代理人: 李高峽;張娟

1.一種艾曲泊帕乙醇胺的合成方法，其特征在于：它包括以下步驟：

(1)合成式Ⅱ所示化合物：以2-溴-6硝基苯酚為原料，在還原劑作用下，硝基被還原為氨基，得式Ⅱ所示2-氨基-6-溴苯酚；

(2)合成式Ⅳ所示化合物：式Ⅱ所示化合物在亞硝酸鈉和酸的作用下發生重氮化反應，再與式Ⅲ所示化合物縮合，得式Ⅳ所示化合物；

(3)合成式Ⅴ所示化合物：式Ⅳ所示化合物在催化劑和堿的作用下與3-羧基苯硼酸偶聯，得式Ⅴ所示化合物；

(4)合成艾曲泊帕乙醇胺：式Ⅴ所示化合物與乙醇胺成鹽，得艾曲泊帕乙醇胺。

2.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于：步驟(1)中，所述還原劑為鐵粉、鋅粉、鈀碳/氫氣、保險粉或氯化亞錫；優選為鈀碳/氫氣；和/或，所述鈀碳與2-溴-6硝基苯酚的重量比為1～20:100；優選為1～2:20；更優選為1:20；和/或，所述反應的溫度為10～50℃；優選為20～30℃；和/或，所述反應的時間為6h。

3.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于：步驟(1)中，所述反應的溶劑為甲醇、乙醇、四氫呋喃或二氧六環；優選為甲醇；和/或，所述溶劑與2-溴-6硝基苯酚的體積重量比為5～15:1ml/g；優選為10:1ml/g。

4.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于：步驟(2)中，所述式Ⅱ所示化合物、亞硝酸鈉、酸的摩爾比為1：1～2：1～4；優選為1：1：1.5；和/或，所述酸為硫酸/醋酸、硫酸/磷酸、硫酸或鹽酸；優選為鹽酸；更優選為濃度為2mol/L鹽酸；和/或，所述亞硝酸鈉為36g/ml的水溶液；和/或，所述重氮化反應的溫度為0～35℃；優選為0～10℃；和/或，所述重氮化反應的時間為1.5～2h。

5.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于：步驟(2)中，所述重氮化反應的溶劑為甲醇、乙醇、水或四氫呋喃；優選為乙醇；和/或，所述式Ⅱ所示化合物與溶劑的質量體積比為1:10～20g/ml；優選為1:15g/ml；和/或，所述式Ⅱ所示化合物與式Ⅲ所示化合物的摩爾比為1:0.8～2；優選為1:1；和/或，所述縮合反應的溫度為10～70℃；優選為20～30℃；和/或，所述縮合反應的時間為1.5～2.5h；優選為2h。

6.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于：步驟(3)中，所述催化劑為Pd(PPh₃)₄、PdCl₂、PdCl₂(dppf)、Pd(OAc)₂、Pd(PPh₃)₂Cl₂或NiCl₂(dppf)；優選為Pd(PPh₃)₄；和/或，所述堿為碳酸鈉、碳酸鉀、磷酸鉀、氟化銫、碳酸銫或叔丁醇鈉；優選為碳酸鈉。

7.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于：步驟(3)中，所述反應的溶劑為DMSO、DMF、二氧六環/水、乙腈/水、甲苯/水或乙醇/水；優選為乙醇/水；更優選為乙醇：水的體積比為1:1；和/或，所述式Ⅳ所示化合物、乙醇、水的投料比為1:5:5g/ml/ml。

8.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于：步驟(3)中，所述式Ⅳ所示化合物、催化劑、堿、3-羧基苯硼酸的摩爾比為1：0.01～0.2：1～2：1～2；優選為1：0.05：1.5：1.2。

9.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于：步驟(3)中，所述反應的溫度為30～100℃；優選為50～60℃；和/或，所述反應的時間為8～9h；優選為8.5h。

10.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于：步驟(4)中，所述反應的溶劑為乙醇、甲醇、四氫呋喃或二氧六環；優選為乙醇；和/或，所述反應的溫度為20～100℃；優選為70～80℃；和/或，所述反應的時間為1～3h；優選為2h；和/或，所述式Ⅴ所示化合物與乙醇胺的摩爾比為1:2～5；優選為1:4。