[發明專利]一種應用聚合物負載三價膦化合物制備舒更葡糖鈉的方法

有效

• 申請號: 201810137748.4
• 申請日: 2018-02-10
• 公開（公告）號: CN110156917B
• 公開（公告）日: 2021-07-16
• 發明（設計）人: 郭輝
• 申請（專利權）人: 合肥博思科創醫藥科技有限公司
• 主分類號: C08B37/16
• 分類號: C08B37/16
• 代理公司: 北京科億知識產權代理事務所(普通合伙) 11350
• 代理人: 湯東鳳

本發明公開了一種應用聚合物負載三價膦化合物合成并純化舒更葡糖鈉的方法。采用聚合物負載三價膦化合物替代三苯基膦合成舒更葡糖鈉粗品，并將聚合物負載三價膦化合物應用于舒更葡糖鈉粗品的純化過程中，得到的舒更葡糖鈉成品純度達到100.0%（含單羥基舒更葡糖鈉），單個雜質小于0.1%。本發明符合綠色化學的要求，具有很高的環保意義和經濟價值。

技術領域

本發明屬于制藥技術領域，涉及舒更葡糖鈉的制備方法，具體涉及應用聚合物負載三價膦化合物合成和純化舒更葡糖鈉的方法。

背景技術

舒更葡糖鈉化學名為6A,6B,6C,6D,6E,7F,6G,6H-八-S-(2-羧乙基)-6A,6B,6C,6D,6E,7F,6G,6H-八硫代-γ-環糊精,八鈉鹽，其分子由親脂核心和親水外端組成，該化合物的結構如下：

舒更葡糖鈉是由荷蘭Organon公司研發的一種新型肌松藥逆轉劑，在臨床上作為逆轉羅庫溴胺或維庫溴胺神經肌肉阻滯作用，具有良好的療效，并有極好的安全性。自2008年7月歐盟批準其上市以來，已在日本、韓國、美國等國上市，并正在我國申報生產上市。

目前，國內外關于舒更葡糖鈉制備工藝的報道較少，且純化過程都依賴膜透析或柱層析進行純化，得到高純度產品難度大，不利于大規模工業化生產的進行。

J.Med.Chem.2002,45,1806-1816提出在N,N-二甲基甲酰胺體系中，三苯基磷催化下，溴素與γ-環糊精反應得到6-脫氧-6-全溴代-γ-環糊精。該產物與3-巰基丙酸甲酯在無水碳酸銫的催化下，反應得到產物舒更葡糖甲酯，再經氫氧化鈉水解，得到舒更葡糖鈉。收率60％。依此方法得到舒更葡糖鈉粗品，純度較低，未有進一步純化的報道。

Chem.Asian J.2011,6,2390–2399先將γ-環糊精碘代得到6-脫氧-6-全碘代-γ-環糊精粗品，該粗品與乙酸酐反應成酯，經硅膠柱層析純化，再甲醇鈉水解，得到純度較高的6-脫氧-6-全碘代-γ-環糊精精制品，最后于3-巰基丙酸成醚得到目標產物。該反應中間體純度高，雜質少，產品的后處理純化較為簡單。但采用柱層析工藝制備碘代環糊精，增加了反應步驟，耗時較長。且采用該方法制得的碘代環糊精作為原料制備舒更葡糖鈉時，并不能直接得到合格的產品，仍會面臨舒更葡糖鈉產品的純化困難問題。

WO0140316PP用碘作為鹵化試劑在三苯基磷催化下與γ-環糊精反應，生成6-脫氧-6-全碘代-γ-環糊精。該中間體再與3-巰基丙酸成硫醚，經膜透析純化后得到目標產物。該方法路線簡單可靠，反應活性較高，但產品的純化僅采用膜透析純化，得到高純度舒更葡糖鈉的難度較高。

CN105348412公布了一種舒更葡糖鈉粗品的純化方法，將舒更葡糖鈉粗品在酸性條件下水解，得到游離酸固體，游離酸固體水打漿洗滌純化；再將游離酸與有機胺反應，制備舒更葡糖銨鹽，得到的銨鹽重結晶純化；再于酸性條件下游離得游離酸，游離酸固體水打漿洗滌純化，得到的游離酸與氫氧化鈉反應，制備舒更葡糖鈉純品。該方法未使用柱層析，透析等方法，但步驟繁瑣，需要在游離酸和鹽之間多次轉換，操作不便。另外，由于舒更葡糖自身結構的不穩定性，其在酸性條件下的游離過程中，自身結構有解離的風險，形成酸性破壞雜質，加大了提純產品的難度。

CN106565858公布了一種舒更葡糖鈉的純化方法，舒更葡糖鈉粗品在離子交換樹脂的處理下，轉化成舒更葡糖鹽，經重結晶純化，再由離子樹脂轉化成舒更葡糖鈉。該方法得到的產品純度較好，條件溫和。但處理過程較為繁瑣，需要對離子樹脂進行處理，增加了工業化應用的難度。

而聚合物負載三價膦化合物是一種在高分子骨架通過化學鍵合負載三價有機膦基團的新型試劑，作為一種傳統有機磷試劑的替代物，日益引起研究者的注意。