[發明專利]一種多沙唑嗪雜質的制備方法

有效

• 申請號: 201810133890.1
• 申請日: 2018-02-09
• 公開（公告）號: CN108276395B
• 公開（公告）日: 2021-02-26
• 發明（設計）人: 何勇;高永好;彭扶云;吳宗好
• 申請（專利權）人: 合肥華方醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D405/12
• 分類號: C07D405/12
• 代理公司: 合肥市長遠專利代理事務所(普通合伙) 34119
• 代理人: 段曉微;葉美琴

本發明公開了一種多沙唑嗪雜質的制備方法，包括以下步驟：將多沙唑嗪與溶劑混合，在酸性條件或中性條件下進行水解反應得到所述多沙唑嗪雜質。本發明提出的多沙唑嗪雜質的制備方法，其反應路線短，能耗低，合成成本低，操作簡單，適合大量制備，收率好，制備得到的多沙唑嗪雜質純度高，可以作為對照品使用。

技術領域

本發明涉及化學合成技術領域，尤其涉及一種多沙唑嗪雜質的制備方法。

背景技術

任何影響藥物純度的物質統稱為雜質。雜質的研究是藥品研發的一項重要內容。它包括選擇合適的分析方法，準確地分辨與測定雜質的含量并綜合藥學、毒理及臨床研究的結果確定雜質的合理限度。這一研究貫穿于藥品研發的整個過程。由于藥品在臨床使用中產生的不良反應除了與藥品本身的藥理活性有關外，有時與藥品中存在的雜質也有很大關系。例如，青霉素等抗生素中的多聚物等高分子雜質是引起過敏的主要原因。所以規范地進行雜質的研究，并將其控制在一個安全、合理的限度范圍之內，將直接關系到上市藥品的質量及安全性[2005年版化學藥物雜質研究的技術指導原則]。藥品對于人們而言是必不可少的，如何控制藥品的安全可靠，成為了今天社會中至關重要的問題，無論監管部門亦或企業都有責任提高藥品的質量，隨著對藥品質量的要求越來越高，藥物中雜質研究也變得越來越重要。雜質中有機雜質主要包括工藝中引入的雜質和降解產物等，可能是已知的或未知的、揮發性的或不揮發性的。由于這類雜質的化學結構一般與活性成分類似或具淵源關系，故通常又可稱之為有關物質，而對于有關物質的控制更顯得尤為重要。

甲磺酸多沙唑嗪(doxazosin mesylate)，是由美國輝瑞公司開發上市的新一代喹唑酮類α1受體阻滯劑，半衰期長，且有明顯的降壓和降脂作用，同時對單純性前列腺增生引起的排尿困難具有良好的作用。1988年，多沙唑嗪作為治療高血壓的藥物在丹麥上市，1995年美國FDA批準用于治療良性前列腺增生，2002年9月多沙唑嗪控釋片在中國上市，為國內良性前列腺增生的藥物治療提供了一個新的選擇。目前已成為國內外治療輕中度高血壓的一線藥物。

甲磺酸多沙唑嗪化學名為1-(4-胺基-6,7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-(1,4-苯并二惡唑-2-甲酰基)哌嗪甲磺酸鹽，其結構如下：

甲磺酸多沙唑嗪原料在制備過程中，其中側鏈原料2-氯-4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉的合成，是以6,7-二甲氧基喹唑啉-2,4-二酮為原料氯代，氨化得到2-氯-4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉，此過程氯代不完全，后續反應得到2-氯-4-羥基-6,7-二甲氧基喹唑啉，再與N-(1,4-苯并二烷-2-羰基)哌嗪反應產生(Ⅰ)，其產生的雜質結構式如式Ⅰ：

歐洲藥典和美國藥典甲磺酸多沙唑嗪標準中未收載該雜質Ⅰ，但是甲磺酸多沙唑嗪在合成過程中存在，國內外沒有對照品供應，且國內外文獻及專利沒有該雜質合成方法的報道，目前采用自身對照法，其定性定量的準確性欠佳，為了提高甲磺酸多沙唑嗪原料和制劑的質量，降低臨床用藥的風險，需要對甲磺酸多沙唑嗪原料和制劑中的雜質進行較為詳細的研究和監控。嚴格控制甲磺酸多沙唑嗪原料和制劑中雜質的含量，因此提供一種能快速，簡便，高效的得到雜質I對照品的合成方法成為當務之急。

發明內容

基于背景技術存在的技術問題，本發明提出了一種多沙唑嗪雜質的制備方法，其反應路線短，能耗低，合成成本低，操作簡單，適合大量制備，收率好，制備得到的多沙唑嗪雜質純度高，可以作為對照品使用。

本發明提出的一種多沙唑嗪雜質的制備方法，包括以下步驟：將多沙唑嗪與溶劑混合，在酸性條件或中性條件下進行水解反應得到所述多沙唑嗪雜質；其中，所述多沙唑嗪雜質的結構式如式Ⅰ所示：

優選地，所述多沙唑嗪雜質的制備方法，包括以下步驟：將多沙唑嗪、表面活性劑與溶劑混合得到反應液，調節反應液呈酸性或中性，在回流條件下進行水解反應，純化后得到所述多沙唑嗪雜質。