[發明專利]六氫芬寧及其藥學上可接受的鹽在制備用于治療阿爾茨海默病的藥物中的應用

在審

• 申請號: 201810132895.2
• 申請日: 2018-02-09
• 公開（公告）號: CN108186622A
• 公開（公告）日: 2018-06-22
• 發明（設計）人: 沈旭;王佳穎;盧健
• 申請（專利權）人: 南京中醫藥大學
• 主分類號: A61K31/216
• 分類號: A61K31/216;A61P25/28;A61P25/16
• 代理公司: 南京經緯專利商標代理有限公司 32200
• 代理人: 楊海軍

本發明公開了六氫芬寧及其藥學上可接受的鹽在制備治療阿爾茨海默病的藥物中的應用，及用于制備治療與保護神經元及/或增加Aβ清除及/或抑制Tau蛋白磷酸化相關的神經退行性疾病(如帕金森病)的藥物。本發明通過大量實驗篩選，實驗結果表明，六氫芬寧及其藥學上可接受的鹽具有明顯的保護神經工具細胞SH?SY5Y細胞及防止原代神經元免受STZ損傷的作用，并且可促進BV2細胞對外源性Aβ的清除，同時可以明顯的抑制原代神經元細胞內Tau蛋白的磷酸化水平，可開發為治療阿爾茨海默病的新的臨床藥物。

技術領域

本發明涉及藥物新應用技術領域，具體涉及六氫芬寧及其藥物組合物在制備用于治療阿爾茨海默病的藥物中的應用，更具體地，本發明涉及六氫芬寧及其藥學上可接受的鹽或其藥物組合物具有保護神經元及/或增加Aβ清除及/或抑制Tau蛋白磷酸化作用，而用于制備

治療阿爾茨海默病等神經退行性疾病的藥物中的應用。

背景技術

阿爾茨海默病(Alzheimer's Disease，AD)是一種進行性神經退行性疾病，以Aβ聚集導致的神經外淀粉樣蛋白沉淀，tau蛋白過度磷酸化導致的神經纖維纏結以及神經元細胞凋亡等為其主要標志。AD具有高度年齡依賴性，隨著年齡增加，AD的發病率也會急劇提高，截止2011年全球已經有超過3000萬人口患有癡呆，并且隨著全球人口老齡化，每年AD患者人數在高速增長。目前我國已進入老年社會，AD也成為一個導致老年人生活質量下降并導致死亡的重要原因。目前，在臨床上治療AD的藥物只能減緩患者的病癥，并不能阻斷AD的進程，因此對能夠阻斷AD病理進程的新型抗AD藥物的發現有著迫切的需求。隨著研究的進展，AD的發病機制已經初窺端倪，阿爾茨海默病患者尸檢顯示其腦組織出現明顯的萎縮，腦細胞出現廣泛死亡，在這些部位可見明顯的老年斑、神經原纖維纏結等病變。因此目前AD的發病機制主要提出了三種觀點：神經元不可逆凋亡、β淀粉樣蛋白(Aβ)假說和tau蛋白假說，目前的研究認為針對此三種觀點的抗AD藥物可能具有阻斷AD病理進程的作用。

神經元廣泛死亡是AD患者腦中最明顯的病理特征，而神經元不可逆凋亡是造成神經元死亡的主要原因(Robert M.Friedlander,M.D.Apoptosis and Caspases inNeurodegenerative Diseases.N Engl J Med 2003；348:1365-1375)。AD患者腦中的Aβ過量表達及其毒性作用、神經纖維纏結、氧化物損傷、早老蛋白基因突變、鈣離子穩態失衡等諸多因素最終都可導致神經元的不可逆凋亡(Carl W.Cotman Aileen J.Anderson.Apotential role for apoptosis in neurodegeneration and Alzheimer'sdisease.Molecular Neurobiology,Volume 10,1995.)，故認為可通過拮抗神經元凋亡以起抗AD的治療效果。

β淀粉樣蛋白(Aβ)觀點認為，Aβ蛋白是老年斑的主要成分之一，由淀粉樣前體蛋白(APP)經β-分泌酶和γ-分泌酶依次剪切生成，它在大腦組織中過度增加導致神經系統產生氧化應激，炎癥反應等最終導致神經元凋亡及AD的發生。因此普遍認為通過抑制Aβ的生成或促進Aβ的清除來減少整體腦中Aβ的含量將可以有效的預防或治療AD，而這也是目前抗AD新型藥物的主要研發方向之一(Yamin G,Ono K,Inayathullah M,Teplow D B.Amyloidbeta-protein assembly as a therapeutic target of Alzheimer’s disease.CurrentPharmaceutical Design,2008,14:3231-3246；Kurz A,Perneczky R.Amyloid clearanceas a treatment target against Alzheimer’s disease.Journal of Alzheimer'sdisease,2011,24[Suppl 2]:61-73.)。