[發明專利]孕激素在制備組蛋白去乙酰化酶抑制劑和氣道周圍膠原沉積抑制劑藥物中的應用及抑制劑

在審

• 申請號: 201810132294.1
• 申請日: 2018-02-09
• 公開（公告）號: CN108159056A
• 公開（公告）日: 2018-06-15
• 發明（設計）人: 杜濤
• 申請（專利權）人: 上海禮璞生物醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K31/57
• 分類號: A61K31/57;A61K31/58;A61P11/00;A61P11/06
• 代理公司: 北京三聚陽光知識產權代理有限公司 11250
• 代理人: 曹治麗

本發明公開一種孕激素在制備組蛋白去乙酰化酶抑制劑和氣道周圍膠原沉積抑制劑藥物中的應用及抑制劑，屬于醫藥領域。本發明的孕激素作為活性成分在制備組蛋白去乙酰化酶抑制劑藥物中的應用，所述孕激素選自17α?己酸羥孕酮(17?HPC)、醋酸甲羥孕酮(MPA)、或天然黃體酮(P4)中的一種或幾種。本發明提供的孕激素作為活性成分的組蛋白去乙酰化酶抑制劑組成簡單，制備方法簡化，易于推廣普及。

技術領域

本發明涉及生物醫藥領域，具體涉及孕激素作為活性成分在制備組蛋白去乙酰化酶抑制劑藥物中的應用。

背景技術

在I類HDAC中，HDAC 1,2和3主要存在于細胞核中。將HDAC 單獨用于通過修飾組蛋白和染色質結構來調節基因轉錄的情況是錯誤的，盡管這似乎是主要的功能。蛋白質的功能，活性和穩定性可以通過翻譯后修飾來控制。蛋白質磷酸化可能是最廣泛研究和理解的修飾，其中某些氨基酸殘基通過蛋白激酶的作用磷酸化或通過磷酸酶的作用去磷酸化。賴氨酸殘基的乙酰化作用是類似的機制，其中非組蛋白被乙酰化酶和脫乙酰酶作用。正是在這種情況下，HDAC被發現與各種非組蛋白相互作用-其中一些是轉錄因子和共同調節因子，一些則不是。例如，多種炎癥的增加的表達由核心組蛋白的乙酰化調節，而組蛋白脫乙酰酶2(HDAC2)抑制炎性基因表達。在COPD 中，外周肺和肺泡巨噬細胞中HDAC2活性和表達降低，導致炎癥反應的放大。慢性阻塞性肺疾病患者外周血單個核細胞HDAC2表達下降，與疾病嚴重程度相關。HDAC2表達的降低不僅直接增強了炎癥基因的表達，而且可能是NF-κB介導炎癥的激活的原因。HDAC2降低可能成為COPD潛在的生物標志物，預測肺功能下降(Tan C,Xuan L, Cao S,Yu G,Hou Q,Wang H(2016)Decreased Histone Deacetylase 2(HDAC2)inPeripheral Blood Monocytes(PBMCs)of COPD Patients.PLoS ONE 11(1):e0147380.https://doi.org/10.1371/journal.pone.0147380)。

腫瘤的發生是一個復雜的病理過程，受多重因素的影響，包括個體遺傳因素、環境因素、物理化學因素、分子生物學因素等等。隨著生命科學的迅速發展和有關腫瘤致病機制和發病機制的分子生物學研究的深入開展，分子生物學因素在腫瘤發生中的突出作用被逐步揭示，影響細胞生長、增殖的基因和參與細胞生長增殖調控的各種因子的失活成為腫瘤發生的關鍵誘因。因此，對腫瘤的致病和發病機制的分子生物學研究為開發低毒高效針對特異性分子靶標的抗腫瘤藥物提供了基礎[謝愛華，廖晨鐘，李伯玉.以組蛋白去乙酰化酶為靶標的抗癌藥物研發進展[J].中國新藥雜志，2005，14(1)：10-14.]。組蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases，HDACs)是維持染色體的基本組成單位核小體中組蛋白乙酰化平衡的關鍵酶類之一，其催化組蛋白的去乙酰化作用，與基因轉錄抑制密切相關，牽涉到促基因沉默的諸多過程。在正常生理狀態下，組蛋白乙酰基轉移酶(HAT)與HDACs對組蛋白乙酰化作用的調控處于平衡狀態。而細胞在發生轉化的狀態下，HDACs的活性明顯增強，使得原有的基因表達平衡狀態被打破，導致一些影響細胞增殖和調控細胞周期的分子表達失衡，進而導致細胞惡變[王生余，張旭輝.新型抗腫瘤藥物組蛋白去乙酰化酶抑制劑[J].國際腫瘤雜志，2006，33(6)：404-406]。

因此，HDACs的異常表達成為表觀遺傳學調控腫瘤發生早期常見的現象。組蛋白去乙酰化酶(Histone deacetylases,HDACs)屬于表觀遺傳酶家族成員，與組蛋白乙酰化轉移酶 (histone acetyltransferase,HAT)共同調節染色質組蛋白骨架的乙酰化水平，兩者處于動態平衡狀態。在腫瘤細胞中，HDAC過表達導致組蛋白乙酰化水平降低，染色質結構緊縮，阻礙轉錄因子與DNA的結合，從而抑制轉錄，并影響細胞分化，凋亡。因此，HDAC抑制劑已成為重要的抗腫瘤作用的靶標，然現有技術中的HDAC抑制劑組成復雜，制備方法繁瑣，不易于推廣普及。

發明內容