[發明專利]一種馬來酸茚達特羅的制備方法在審
| 申請號： | 201810131308.8 | 申請日： | 2018-02-09 |
| 公開（公告）號： | CN108409650A | 公開（公告）日： | 2018-08-17 |
| 發明（設計）人： | 王坤鵬;楊陽 | 申請（專利權）人： | 南京法恩化學有限公司 |
| 主分類號： | C07D215/26 | 分類號： | C07D215/26;C07C57/145;C07C51/41 |
| 代理公司： | 廈門智慧呈睿知識產權代理事務所(普通合伙) 35222 | 代理人： | 魏思凡 |
| 地址： | 210046 江蘇省南京市*** | 國省代碼： | 江蘇;32 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關鍵詞： | 馬來酸 制備 氫化還原反應 三氟甲磺酸酯 羥基保護反應 胺鹽酸鹽 還原反應 四步反應 縮合反應 溴乙酰基 羥基喹啉 低成本 二乙基 甲硅基 叔丁基 芐氧基 惡唑 硼烷 收率 環保 | ||
1.一種馬來酸茚達特羅的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：
步驟一：將8-芐氧基-5-(2-溴乙酰基)-2-羥基喹啉和R-Me-CBS的甲苯溶液加入到溶劑中，用氮氣保護，用冰鹽浴降溫，滴加硼烷四氫呋喃溶液，加畢后繼續保持低溫反應；1-3h反應完畢，淬滅，旋干反應液，加水和乙酸乙酯分液，有機層干燥，濃縮得到中間體1；
步驟二：將步驟一得到的中間體1加入到DMF中，降溫，滴加保護基和2,6-二甲基吡啶，加畢后繼續反應1-3h；反應完后加甲醇淬滅，再加入EA和環己烷和食鹽水分液，干燥濃縮有機相得到中間體2；
步驟三：將步驟二得到的中間體2加入到乙腈中，加入碳酸鉀和5,6-二乙基-2,3-二氫-1H-茚-2-胺鹽酸鹽，升溫反應5h，濾去不溶物后加乙酸乙酯和水，分液、有機層干燥、濃縮；濃縮后加入THF和脫保護試劑，反應5h后，加入乙酸乙酯和水分液，有機相干燥，濃縮得到中間體3；
步驟四：將步驟三得到的中間體3加入到高壓釜中，加入甲醇和還原劑進行氫化還原，反應完全后過濾再用馬來酸成鹽得到馬來酸茚達特羅。
2.根據權利要求1所述的一種馬來酸茚達特羅的制備方法，其特征在于：步驟一中所述的溶劑為THF或甲苯。
3.根據權利要求1所述的一種馬來酸茚達特羅的制備方法，其特征在于：步驟一中所述的溶劑體積為所述8-芐氧基-5-(2-溴乙酰基)-2-羥基喹啉體積的5-10倍。
4.根據權利要求1所述的一種馬來酸茚達特羅的制備方法，其特征在于：步驟二中所述的DMF可用THF、二氯甲烷或甲苯來替換。
5.根據權利要求1所述的一種馬來酸茚達特羅的制備方法，其特征在于：步驟二中所述的2,6-二甲基吡啶可用咪唑、DMAP、碳酸鉀或三乙胺來替換。
6.根據權利要求1所述的一種馬來酸茚達特羅的制備方法，其特征在于：步驟二中所述的保護基為TBSOTF或TMSCl。
7.根據權利要求1所述的一種馬來酸茚達特羅的制備方法，其特征在于：步驟三中所述的碳酸鉀可換為氫氧化鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉、三乙胺或吡啶。
8.根據權利要求1所述的一種馬來酸茚達特羅的制備方法，其特征在于：步驟三中所述的乙腈可換為甲醇、乙醇、DMF或1,4-二氧六環。
9.根據權利要求1所述的一種馬來酸茚達特羅的制備方法，其特征在于：步驟三中所述的脫保護試劑為四丁基氟化銨或醋酸水體系。
10.根據權利要求1所述的一種馬來酸茚達特羅的制備方法，其特征在于：步驟四中所述的甲醇可換為乙醇或THF；所述還原劑為[Pd/C]、Pd(OH)2或醋酸鈀。
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