[發明專利]一種氧雜螺環化合物及其合成與拆分方法

有效

• 申請號: 201810130127.3
• 申請日: 2018-02-08
• 公開（公告）號: CN110128439B
• 公開（公告）日: 2020-12-01
• 發明（設計）人: 張緒穆;陳根強;趙凌宇;陳奇姝
• 申請（專利權）人: 凱特立斯（深圳）科技有限公司
• 主分類號: C07D493/10
• 分類號: C07D493/10;C07F9/6571;C07B53/00;B01J31/22;C07C231/12;C07C233/07
• 代理公司: 深圳市蘭鋒盛世知識產權代理有限公司 44504
• 代理人: 羅炳鋒

本發明涉及化學合成技術領域，涉及一類氧雜螺環化合物的合成與拆分，具體提供了一條合成氧雜螺環化合物的方法，并對反應的路線進行了恰當的優化，經過優化后僅需要簡單的四步就可以得到螺環二氟中間產物，并且該合成方法在操作上也非常簡便，容易進行進一步的放大。此外，其中的氧雜螺環二酚可以通過便宜易得的拆分試劑進行有效的拆分。

技術領域

本發明涉及一種氧雜螺環化合物及其合成與拆分。該化合物可以作為手性配體的骨架結構，在不對稱催化領域具有很高的潛在應用價值，屬于不對稱催化領域。

背景技術

手性螺環配體的催化性能研究始于1992年，Kumar等人將光學純的cis,cis-螺[4,4]-1,6-壬二醇修飾的氫化鋁鋰，成功地應用于酮的不對稱還原，取得了優秀的對映選擇性(最高可達98％ee)。1996年，Keay等人將同樣的手性二醇作為手性輔基修飾丙烯酰氯，成功地應用于環戊二烯的不對稱Diels-Alder反應中。隨后，陳新滋和蔣耀忠等在此骨架基礎上設計合成了不同類型的雙齒亞磷酸酯配體，并探討了其在銠催化的不對稱氫化和氫甲?；磻械膽?。其中，在α-脫氫氨基酸及其甲酯的不對稱氫化反應中取得了很好的反應活性(反應時間小于10min)和很高的對映選擇性(94-99％ee)，這也是螺環骨架的手性配體在不對稱催化反應中的首次應用報道。從1999年起，Sasai等人先后設計合成了手性螺環雙異噁唑啉配體、雙異噁唑配體、異噁唑-異噁唑啉配體、雙噁唑啉配體和雙吡唑配體，并證明了其在一些Cu(II)及Pd(II)催化的不對稱反應中可以取得很好的效果。

1999年，Birman等從丙酮和間甲氧基苯甲醛出發，經過六步反應得到了外消旋的螺二氫茚二酚(SPINOL)。該二酚與氯甲酸薄荷醇酯形成的非對映異構體可以通過柱層析進行分離，從而得到光學純的螺環二酚。

在此基礎上，南開大學的周其林等在2002年報道了更為實用的拆分方法，他們利用氯化芐基辛可寧啶和對映異構體中的一種易形成包結物的特點，通過簡單的回流、冷卻、結晶、過濾和酸化等步驟就可以得到光學純的螺二氫茚二酚。隨后，他們從螺二氫茚和螺二芴骨架的酚羥基上引入相應取代基團，合成了一系列具有不同結構的單齒磷配體、雙齒磷配體、膦-氮配體、膦-噁唑啉配體、雙噁唑啉配體以及膦-胺基-吡啶三齒配體等。

與早期的螺環配體相比，由于苯并環的引入，消除了配位基團與螺環相連處的中心手性，使配體變得更為簡單易修飾。而且，這樣的配體結構更為剛性，從而增強了配體的手性控制能力。因此，周其林等人將該類配體成功應用于不對稱氫化、不對稱碳-碳鍵形成以及不對稱碳-雜原子鍵的形成等多種類型的催化反應中，取得令人矚目的成果。他們的工作也極大地推動了手性螺環配體的發展。

周其林小組基于螺環骨架的手性配體在不對稱催化領域取得了巨大的成功，使螺環配體在短短數十年間發展成了一類重要的配體，他們的配體基本上都是基于螺二氫茚骨架之上的，因此具有很強的剛性。但是，和軸手性配體的發展相比，螺環骨架配體不僅是在數目上還是在應用上都顯得較為不足，其中很重要的一個原因就是螺環骨架的合成比較困難，修飾也僅限于已有的骨架。因此發展新型的螺環骨架具有深遠的意義和非常高的研究價值。合成螺環骨架化合物的難點在于季碳中心的構建，在以往的例子中，季碳中心的構建無一例外的是采用Lewis酸或者Bronsted酸促進的雙重Friedel-Craft反應。開發新的構建螺環骨架的方法具有非常高的研究價值和應用價值。

發明內容

在不對稱催化領域，催化劑中配體的骨架對于化學反應的活性，區域選擇性和立體選擇性。在過去的幾十年間，螺環骨架配體已經被證明是一種優勢骨架配體。本專利提供了一種新型的氧雜螺環骨架化合物的合成和拆分方法。本發明采用了一種新穎的分子內芳香親核取代反應首次完成了氧雜螺環二酚骨架化合物的合成和拆分。

本發明的主要目的是：

1)提供了一種構建螺環骨架化合物的新方法。

2)提供了一系列具有氧雜螺環骨架的結構新穎的化合物。