[發明專利]一種靶向修飾的二硫化鉬納米載藥復合物及其制備方法

有效

• 申請號: 201810127613.X
• 申請日: 2018-02-08
• 公開（公告）號: CN108295256B
• 公開（公告）日: 2020-03-10
• 發明（設計）人: 朱利民;章學易;吳建榮;錢倩倩;牛世偉
• 申請（專利權）人: 東華大學
• 主分類號: A61K41/00
• 分類號: A61K41/00;A61K47/58;A61K47/60;A61K47/64;A61K47/32;A61K47/42;A61K31/704;A61P35/00
• 代理公司: 上海泰能知識產權代理事務所 31233
• 代理人: 黃志達;魏峯

本發明涉及一種靶向修飾的二硫化鉬納米載藥復合物及其制備方法，包括MoS₂納米片、修飾單元LA?PEG、靶向單元FA?BSA?PEI?LA以及DOX。制備方法包括：以鉬酸鈉和硫代乙酰胺為原料制得MoS₂；將活化的α?LA與PEI攪拌過夜，得到LA?PEI加入到MoS₂分散液中超聲得到MoS₂?LA?PEI，與LA?PEG攪拌反應得到PEI?LA?MoS₂?LA?PEG，與FA?BSA溶液混合活化得到FA?BSA?PEI?LA?MoS₂?LA?PEG分散在緩沖溶液中與DOX混合即得。本發明反應條件溫和，易于操作，具有產業化實施前景；制得的載藥復合物具有應用于乳腺癌腫瘤靶向及協同治療的前景。

技術領域

本發明屬于靶向納米材料技術領域，特別涉及一種靶向修飾的二硫化鉬納米載藥復合物及其制備方法。

背景技術

惡性腫瘤嚴重威脅人類健康和生命，近年來腫瘤的發病率和死亡率不斷增加，腫瘤治療已經成為當前醫學研究領域所面臨的一個重大挑戰。目前，腫瘤的治療手段主要以手術切除、放射性治療以及化學藥物治療為主，某些腫瘤也利用基因、生物治療等方法作為輔助治療。化療藥物作為一種全身治療的手段，可以有效的對抗腫瘤細胞的侵襲和轉移，因此化療在腫瘤的綜合治療中占主導地位。但是傳統的化療藥物依然存在一定的局限性，例如水溶性差、緩解期短、排泄緩慢、明顯的毒副作用和交叉耐藥等缺點。因此這類化學藥物的治療效果仍有待改進。

納米技術的出現為抗腫瘤藥物設計提供了新思路。納米技術融合多學科交叉協作，在腫瘤成像、腫瘤診斷和腫瘤靶向治療等方面展現出了廣闊的應用前景。納米載藥系統由于其易于表面靶向修飾、循環和滯留時間長、易滲透進入細胞、可實現緩釋和控制釋放等優勢，可以克服現有小分子藥物制劑所存在的生物選擇性差、利用率低、穩定性差、藥物作用時間短、不良反應嚴重等缺陷。

二硫化鉬納米材料由于成本低，生物相容性好，光學吸收廣，具有光熱治療，和負載藥物的能力，因而擁有在生物醫藥中應用的巨大潛力。二硫化鉬納米片已被報道為癌癥聯合光熱化療多功能藥物載體利用它們的近紅外光吸收和薄層結構來高效加載基因和藥物分子。目前基于二硫化鉬的控釋體系的研究對藥物靶向輸送和刺激響應控釋相結合的研究中，加強靶向輸送和刺激響應控釋相結合，更好地將藥物輸送至靶向部位，實現刺激響應控釋，提高治療效果、減小毒副作用的相關研究逐步引起學者們廣泛的關注。

通過修飾二硫化鉬，達到增加載藥復合物穩定性的作用。通過近紅外光的照射，使得載藥復合物通過內吞途徑進入細胞后，因為光熱效應引起的局部加熱使內體膜不穩定，從而促進藥物及其載體從核內體中逃逸。達到大多數抗癌藥物應迅速釋放到細胞溶質中的效果。從而大大提高藥物的療效。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是提供一種靶向修飾的二硫化鉬納米載藥復合物及其制備方法，本發明的納米載藥復合物以聚乙烯亞胺連接葉酸-牛血清蛋白為靶向基團，以聚乙二醇修飾的二硫化鉬，具有光和pH響應性。本發明的方法簡單，反應條件溫和，易于操作，具有產業化實施的前景；本發明得到的納米顆粒具有較好的水分散性，及生物相容性，具有應用于腫瘤靶向及協同治療的前景。

本發明的一種靶向修飾的二硫化鉬納米載藥復合物，包括二硫化鉬MoS₂納米片、修飾單元硫辛酸修飾的聚乙二醇LA-PEG、靶向單元α-硫辛酸修飾的聚乙烯亞胺連接葉酸-牛血清蛋白FA-BSA-PEI-LA以及阿霉素DOX。

所述MoS₂納米片的厚度為1.6～3.0nm，BSA的分子量為66.43KDa，PEI的分子量為1.8KDa。

本發明的一種靶向修飾的二硫化鉬納米載藥復合物的制備方法，包括：

(1)將鉬酸鈉和硫代乙酰胺分散于水中超聲，攪拌至溶解，然后反應，離心，得到二硫化鉬MoS₂納米片；其中鉬酸鈉和硫代乙酰胺的質量比為1:0.5～3；