[發(fā)明專利]一種頭孢替唑鈉化合物及其制劑

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810122551.3
• 申請日: 2018-02-07
• 公開（公告）號: CN108129493A
• 公開（公告）日: 2018-06-08
• 發(fā)明（設計）人: 張輝
• 申請（專利權）人: 寧夏天心醫(yī)藥有限責任公司
• 主分類號: C07D501/36
• 分類號: C07D501/36;C07D501/12;A61K31/546;A61P31/04;A61K9/14
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明公開了一種頭孢替唑鈉化合物，所述頭孢替唑鈉化合物采用粒子過程晶體產(chǎn)品分子組裝與形態(tài)優(yōu)化技術制備而成。本化合物具有純度高、色級好、穩(wěn)定性好的特點。同時，本發(fā)明還公開了一種采用上述頭孢替唑鈉制備的制劑—注射用頭孢替唑鈉。

技術領域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，具體涉及一種采用粒子過程晶體產(chǎn)品分子組裝與形態(tài)優(yōu)化技術制備的頭孢替唑鈉化合物及其制劑。

背景技術

頭孢替唑鈉是由日本藤澤藥品公司合成和開發(fā)的半合成頭孢菌素抗生素，于1978年4月以Ceolslin的商品名上市銷售。主要用于治療金黃色葡萄球菌、化膿性鏈球菌、肺炎球菌、大腸菌、肺炎桿菌等引起的感染，如敗血癥、肺炎、支氣管炎、支氣管擴張感染引起的慢性呼吸系統(tǒng)的發(fā)性感染、肺膿癥、腹膜炎、腎盂腎炎、膀胱炎等。此藥在我國應用較晚，2002年哈藥和天津新豐有原料藥及制劑生產(chǎn)，近年來，使用量年增長率為399％。隨著頭孢替唑鈉廣泛的臨床應用及日益增長的使用率，因此對頭孢替唑鈉的合成研究具有非常重大的意義。

文獻報道的頭孢替唑鈉的合成方法有：(1)以1H-四氮唑乙酸為起始原料，先制得酰氯，再與7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)反應制得重要中間體7-(1H-四氮唑乙酰氨基)頭孢烷酸，7-(1H-四氮唑乙酰氨基)頭孢烷酸與2-巰基-1,3,4-噻二唑在pH為6.4的磷酸鹽緩沖液中發(fā)生親核取代反應制得頭孢替唑酸。但是此酰氯法會對環(huán)境造成污染，成本較高，收率較低，目前已少使用。(2)以7-ACA為起始原料，在N,N'-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)為催化劑下與1H-四氮唑乙酸反應，生成7-(1H-四氮唑乙酰氨基)頭孢烷酸，然后與2-巰基-1,3,4-噻二唑反應生成頭孢替唑酸。該路線簡單，但收率較低，總收率僅為18％。(3)以混合酸酐法，青霉素酰化酶法等來合成7位酰化中間體，這些方法同樣存在收率低、成本高等缺點；另外，3位親核取代反應體系為水相，易造成β-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)，副反應較多，產(chǎn)物純度較低，顏色較深，不易純化。以三氟化硼乙醚等路易斯酸為催化劑，可避開水介質(zhì)完成3位取代反應，但催化劑價格昂貴，應用價值不大(4)以1H-四氮唑乙酸和2-巰基-1,3,4噻二唑進行脫水縮合生成1H-四氮唑乙酸-1,3,4-噻二唑-2-硫酯，1H-四氮唑乙酸-1,3,4-噻二唑-2-硫酯直接與7-ACA反應直接得到頭孢替唑酸，但是此方法也存在收率低，副產(chǎn)物多，不易純化的缺點。

頭孢替唑鈉的穩(wěn)定性較差，對溫度和光不穩(wěn)定，純度較低，聚合物及其他雜質(zhì)含量高，顏色較深等問題，出現(xiàn)的原因可能是終產(chǎn)物中中夾雜部分副產(chǎn)物、殘留溶媒等原因。解決這個問題必須研發(fā)新型結晶生產(chǎn)技術，以優(yōu)化溶劑、溫度、反應時間、添加劑等過程工藝參數(shù)，使結晶在適合的條件下進行，從而保證產(chǎn)品的質(zhì)量。

本發(fā)明主要針對頭孢替唑鈉化合物存在的以上問題，對晶體形成過程中溶劑、溫度、外力、添加劑等因素充分考察的基礎上，采用粒子過程晶體產(chǎn)品分子組裝與形態(tài)優(yōu)化技術得到了一種純度高、色級好、穩(wěn)定性好的頭孢替唑鈉化合物，該合成步驟較以往的制備過程更注重合成過程中的試劑及參數(shù)的控制，步驟簡單，使用的原料等均為價格便宜、無毒或低毒產(chǎn)品，適于工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)。利用本發(fā)明中所述的化合物制成的制劑，較以往制劑具有更好的穩(wěn)定性。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的第一目的在于提供一種頭孢替唑鈉化合物，該化合物采用粒子過程晶體產(chǎn)品分子組裝與形態(tài)優(yōu)化技術制備而來，具有純度高、色級好、穩(wěn)定性好的特點。

本發(fā)明所述的頭孢替唑鈉新晶型化合物用X射線粉末衍射測定，以2θ衍射角表示的X射線粉末衍射圖譜在11.4°±0.2°，13.2°±0.2°，16.5°±0.2°，17.8°±0.2°，19.2°±0.2°，19.4°±0.2°，20.6°±0.2°，22.3°±0.2°，22.8°±0.2°，23.3°±0.2°，23.6°±0.2°，23.9°±0.2°,24.3°±0.2°，24.6°±0.2°,26.2°±0.2°,27.0°±0.2°，27.2°±0.2°,31.7°±0.2°，34.8°±0.2°處顯示特征衍射峰。

本發(fā)明所述的頭孢替唑鈉化合物制備包括下列步驟：