[發明專利]以苯乙烯類化合物為原料合成2-苯基喹唑啉酮類化合物的方法

有效

• 申請號: 201810122265.7
• 申請日: 2018-02-07
• 公開（公告）號: CN108033919B
• 公開（公告）日: 2021-03-02
• 發明（設計）人: 劉妙昌;劉瑋;徐雨婷;趙世寶;黃小波;高文霞;吳華悅
• 申請（專利權）人: 溫州大學
• 主分類號: C07D239/91
• 分類號: C07D239/91
• 代理公司: 北京世譽鑫誠專利代理有限公司 11368
• 代理人: 劉玲玲

本發明公開了合成2?苯基喹唑啉酮類化合物的方法，其以苯乙烯類化合物和2?氨基苯甲酰胺為反應原料，在鈀催化劑、配體和氧氣的共同作用下，反應得到2?苯基喹唑啉酮類化合物，反應的溫度為80℃～110℃，反應方程式如下：其中，R為氫、氟、氯、溴、甲基、三氟甲基、硝基或甲氧基。本發明的有益之處在于：原料苯乙烯類化合物廉價易得，更經濟；制備過程操作簡便，所得產物易于后處理，適合大規模工業化生產；不需要高溫高壓，反應條件溫和；反應時間短；反應高效、收率高，反應放大后反應效率更高。

技術領域

本發明涉及化合物的合成方法，具體涉及以苯乙烯類化合物為原料合成2-苯基喹唑啉酮類化合物的方法，屬于有機化合物合成技術領域。

背景技術

喹唑啉酮類化合物是一類含有苯并嘧啶酮骨架的重要含氮雜環化合物，存在于很多天然生物堿中，例如：常山堿、駱駝寧堿、山小桔寧堿等。喹唑啉酮類化合物因其喹唑啉酮骨架易被多種功能基團修飾而呈現出廣泛的應用潛能，尤其是在醫藥領域，喹唑啉酮類活性分子因其具有低毒、高效、作用方式獨特等優點備受研究者關注。

在抗微生物領域，隨著近些年來諸如喹諾酮類等抗生素的廣泛使用甚至濫用，使得耐藥菌株不斷頻發，導致許多臨床抗微生物藥物的藥效大大降低甚至完全無效，因此對于新型高效抗微生物藥物的研發迫在眉睫。喹唑啉酮作為抗菌藥物喹諾酮的重要衍生結構，在抗微生物領域顯示出巨大的開發潛力。研究顯示出喹唑啉酮的2-和3-位是影響抗微生物活性的重要位點，同時也是較為容易修飾的部位，因此眾多研究者針對其2-和3-位進行了大量的結構修飾以評估其抗微生物活性，并取得了許多優秀的成果。

正是由于喹唑啉酮類化合物如此重要，喹唑啉酮類藥物的合成和臨床試驗已成為科學研究的熱點，例如：

(1)2001年，Connolly等用2-氨基苯甲酸與亞胺酯類化合物反應，生成相應的2-烷基或2-芳香基取代的4(3H)-喹唑啉酮類化合物，收率75％～97％，生物活性測試表明該類化合物具有良好生物活性，其在抗炎癥、抗高血壓和抗菌方面都顯示出優良的活性；

(2)2007年，馮玉萍等將各種二硫代氨基甲酸酯側鏈引入4(3H)-喹唑啉酮的6位合成了一系列含喹唑啉酮的氟苯哌嗪基二硫代甲酸酯化合物，并進行了抗癌活性的篩選，結果表明：在所得化合物中，含喹唑啉酮的4-(4-氟苯基)哌嗪二硫代甲酸酯的活性最強，對人髓性白血病K562細胞的體外生長具有顯著的抑制作用(IC50＝0.5mol/L)；

(3)2008年，徐浩等以3,4-二羥基苯甲酸乙酯為原料經一系列反應得到埃羅替尼，生物活性篩選結果表明：具有喹唑啉環基本結構的化合物對人肺癌細胞A549均具有一定程度的體外抑制的作用，活性與吉非替尼相當。

可見，設計合成含有喹唑啉酮結構基元的新型分子，探究不同結構喹唑啉酮衍生物的合成策略，無疑具有重要的理論創新意義，并為篩選活性優良的喹唑啉酮衍生物奠定基礎。

發明內容

本發明的目的在于提供一種以廉價易得的苯乙烯類化合物為原料、反應時間短、操作簡單且易于后處理的合成2-苯基喹唑啉酮類化合物的方法。

為了實現上述目標，本發明采用如下的技術方案：

合成2-苯基喹唑啉酮類化合物的方法，其特征在于，以苯乙烯類化合物和2-氨基苯甲酰胺為反應原料，在鈀催化劑、配體和氧氣的共同作用下，苯乙烯類化合物碳碳鍵斷裂生成苯甲醛類化合物，生成的苯甲醛類化合物與2-氨基苯甲酰胺進行分子間縮合偶聯反應，從而得到2-苯基喹唑啉酮類化合物，反應的溫度為80℃～110℃，反應方程式如下：

式中，R為氫、氟、氯、溴、甲基、三氟甲基、硝基或甲氧基。

前述的合成2-苯基喹唑啉酮類化合物的方法，其特征在于，具體包括以下步驟：