[發明專利]一種基于羥基導向構建的高靶向納米藥物載體及抗腫瘤藥物的制備方法

在審

• 申請號: 201810120740.7
• 申請日: 2018-02-07
• 公開（公告）號: CN108273066A
• 公開（公告）日: 2018-07-13
• 發明（設計）人: 劉勇;林蜜蜜;晏露;單素艷
• 申請（專利權）人: 溫州醫科大學
• 主分類號: A61K47/04
• 分類號: A61K47/04;A61K47/18;A61K31/704;A61P35/00
• 代理公司: 溫州金甌專利事務所(普通合伙) 33237
• 代理人: 李色燕

本發明屬于納米藥物與生物醫學領域，具體涉及一種基于羥基導向構建的高靶向納米藥物載體及抗腫瘤藥物的制備方法。本發明提供了一條新的腫瘤靶向定位途徑，即通過藥物載體自身所攜帶的官能團的親酸性，從而實現對于腫瘤酸性環境的定位。在不引入靶向生物識別分子的情況下，在降低納米藥物生產成本的同時，更好的保持了納米載體的尺寸與結構，從而有效保持了納米富集效應對于腫瘤細胞的靶向定位能力，更進一步提高了所構建的納米載藥體系的靶向性。所構建的納米抗腫瘤藥物不僅表現了高效的腫瘤靶向能力，并展現了優異的pH控釋效果和長期緩釋能力，能夠實現在高效殺死腫瘤細胞的同時，對正常細胞的損害微乎其微。

技術領域

本發明屬于納米藥物與生物醫學領域，具體涉及一種基于羥基導向構建的高靶向納米藥物載體及抗腫瘤藥物的制備方法。

背景技術

化學藥物治療（化療）是當前臨床治療癌癥最有效的方法之一，和手術、放療并稱癌癥治療的三大手段。與手術和放療只針對治療部位的腫瘤有效不同，化療是一種全身治療手段，化學藥物會隨著血液循環遍布全身。因此，對于一些有全身轉移傾向的腫瘤和已經轉移的中晚期腫瘤，化療是一種主要的治療手段。但是當前化療的抗腫瘤效果有待進一步提高，這主要是由于傳統化療藥物本身不具有靶向性，進入人體后，呈全身性分布，在殺滅腫瘤細胞的同時不可避免地傷害人體正常細胞，機體表現出極大的副作用。因此，一些對腫瘤和正常組織細胞的損傷差別不大但殺傷力強的抗腫瘤藥物，臨床運用及其受限。

納米技術與納米材料的高速發展，為開發高靶向抗腫瘤藥物輸送體系提供了全新的途徑。研究證明，快速生長的腫瘤細胞中所含的新生血管由于結構缺陷會導致滲漏和損傷性淋巴外流，這種結構是的只能夠留部位產生了高滲透滯留效應，從而導致納米藥物能夠在腫瘤部位富集。納米富集效應使得納米載藥體系具備了一定的被動靶向能力，但是在臨床實際應用中，這種靶向能力還是相當微弱的。因此，在當前的納米載藥體系研究中，主要是通過生物識別的方式如對抗體、受體、免疫分子的識別將藥物輸入特異性的識別靶點，從而實現藥物的靶向輸送。然而，這種途徑由于引入了價格高昂的抗體、受體或免疫分子，并且反應過程復雜難控制，導致最終藥物價格昂貴，遠超普通病人的經濟承受能力。同時由于額外成分的引入，使得納米藥物尺寸和形貌受到很大的影響，不利于納米藥物穿透細胞膜進入腫瘤細胞，并且也會導致納米富集效應受到很大的抑制。此外，由于不同腫瘤靶點的特異性，這些標記方法對于腫瘤細胞全身轉移后形成的新型腫瘤缺乏有效的靶向手段。

發明內容

本發明針對上述問題，提供一種基于羥基導向構建的高靶向納米藥物載體及抗腫瘤藥物的制備方法。

本發明所采取的技術方案如下：

一種基于羥基導向構建的高靶向納米藥物載體，其主體為帶有羥基基團的藥物載體。所述藥物載體即在藥物載體材料通過化學反應形成羥基基團，通過羥基對酸性腫瘤環境的高度靶向能力，結合納米富集效應，實現對于腫瘤細胞的高效定位。被羥基化的藥物載體包括但不限于石墨烯、碳納米管、二硫化鉬、量子點、稀土納米顆粒。

優選地，所述藥物載體為羥基石墨烯。石墨烯的超大比表面積和特殊尺寸，顯著提高了載藥體系的緩釋效果。

優選地，所述羥基石墨烯通過以下步驟制備得到：

（1）將石墨粉和氫氧化鉀混合加入球磨罐中，在常溫常壓下，以200-400轉/分的速度球磨6-10個小時后，用去離子水將產物轉移；

（2）以1000轉/分的速度離心后取上清，透析處理后得到羥基石墨烯溶液。

本發明將復雜難控的石墨烯制備反應和羥基功能化反應簡化為一步固相球磨法，反應過程中未使用任何的有毒化學試劑，在室溫常壓下進行，具有高效、環保、經濟、便捷等優勢。

優選地，石墨粉和氫氧化鉀粉末以質量比1:5~1:20的比例混合。