[發(fā)明專利]從藥物中檢測(cè)樟腦磺酸酯類化合物的方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201810114152.2
• 申請(qǐng)日: 2018-02-05
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN108051528B
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-02-26
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張晨;陳禮莉;李春雨;童慶國(guó);李英富;蘇忠海
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 成都倍特藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號(hào): G01N30/02
• 分類號(hào): G01N30/02
• 代理公司: 成都華風(fēng)專利事務(wù)所(普通合伙) 51223
• 代理人: 杜朗宇;茍銘

本發(fā)明公開(kāi)了從藥物中檢測(cè)樟腦磺酸酯類化合物的方法，所述檢測(cè)方法采用液相色譜和質(zhì)譜聯(lián)用的方法對(duì)藥物中樟腦磺酸酯類化合物進(jìn)行定性或/和定量檢測(cè)，所述藥物為工藝雜質(zhì)包括樟腦磺酸酯類化合物的藥物，優(yōu)選為伏立康唑，所述液相色譜的檢測(cè)條件包括：色譜柱：C18色譜柱，流動(dòng)相包括流動(dòng)相A、流動(dòng)相B，其中，流動(dòng)相A為含有機(jī)酸銨水相或含有機(jī)酸水相；流動(dòng)相B為有機(jī)相，有機(jī)相選自甲醇或/和乙腈；流動(dòng)相采用梯度洗脫法洗脫。采用本發(fā)明的方法能夠有效檢測(cè)原料藥中樟腦磺酸酯類化合物。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及檢測(cè)方法領(lǐng)域，特別是涉及從藥物中檢測(cè)樟腦磺酸酯 類化合物的方法。

背景技術(shù)

在藥物合成中，藥物中由于其合成路徑、原料等原因，含有樟腦 磺酸酯類化合物雜質(zhì)如，樟腦磺酸甲酯和樟腦磺酸乙酯，其結(jié)構(gòu)式分 別為：

這兩個(gè)雜質(zhì)屬于ICH M7(step4)的第3類雜質(zhì)，含警示結(jié)構(gòu)，與原料 藥結(jié)構(gòu)無(wú)關(guān)，無(wú)誘變性數(shù)據(jù)，因此，該類雜質(zhì)在原料藥中要求的限度 極低，現(xiàn)有的方法難以進(jìn)行如此低限度的檢測(cè)，本發(fā)明研究了從藥物 中檢測(cè)樟腦磺酸酯類化合物的方法。

發(fā)明內(nèi)容

發(fā)明人采用高效液相等方法檢測(cè)藥物中含有的樟腦磺酸酯類化 合物，不能達(dá)到低限度的檢測(cè)要求，意外的，采用本發(fā)明采用LCMS 法對(duì)伏立康唑中殘留的樟腦磺酸甲酯和樟腦磺酸乙酯的進(jìn)行檢測(cè)，樟 腦磺酸甲酯和樟腦磺酸乙酯檢測(cè)的定量限可達(dá)約1ng/ml。

具體的，本發(fā)明提供從藥物中檢測(cè)樟腦磺酸酯類化合物的方法， 所述檢測(cè)方法采用液相色譜和質(zhì)譜聯(lián)用的方法對(duì)藥物中樟腦磺酸酯 類化合物進(jìn)行定性或/和定量檢測(cè)，所述藥物為含工藝雜質(zhì)包括樟腦 磺酸酯類化合物的藥物，優(yōu)選為伏立康唑，所述液相色譜的檢測(cè)條件 包括：

色譜柱：C18色譜柱，

流動(dòng)相包括流動(dòng)相A、流動(dòng)相B，其中，流動(dòng)相A為含有機(jī)酸銨 水相或含有機(jī)酸水相；流動(dòng)相B為有機(jī)相，有機(jī)相選自甲醇或/和乙 腈；流動(dòng)相采用如下梯度洗脫程序：

優(yōu)選為，

。

所述工藝雜質(zhì)為合成等工藝過(guò)程中引入的雜質(zhì)，所述雜質(zhì)包括反 應(yīng)物、中間體、副產(chǎn)物、試劑、催化劑等。進(jìn)一步，在藥物合成中 使用了樟腦磺酸類化合物，引入了樟腦磺酸酯類化合物雜質(zhì)；更進(jìn)一 步，在伏立康唑合成中使用了樟腦磺酸類化合物，引入了樟腦磺酸甲 酯、樟腦磺酸乙酯雜質(zhì)。

進(jìn)一步地，所述有機(jī)酸銨選自甲酸銨或乙酸銨，所述有機(jī)酸選自 甲酸或乙酸；所述有機(jī)相選自乙腈。

進(jìn)一步地，所述水相為pH＝3.00的甲酸溶液或2mmol/L～10mmol/L 的乙酸銨溶液，優(yōu)選為5mmol/L的乙酸銨溶液。

在本發(fā)明的具體實(shí)施方式中，所述液相色譜檢測(cè)條件還包括以下 的i～iv中的一項(xiàng)或多項(xiàng)：

i色譜柱規(guī)格：4.6×150mm，3.5μm；

ii柱溫：23～27，優(yōu)選為25℃；

iii流速：1.1～0.9，優(yōu)選為1.0ml/min；

iv進(jìn)樣量：10μl～20μl，優(yōu)選為20μl。

本發(fā)明具體實(shí)施方式中使用的色譜柱商品名Agilent Poroshell 120EC，但是，只要滿足上述描述的色譜柱均可運(yùn)用于本發(fā)明的檢測(cè) 方法，不限于上述商品。

進(jìn)一步地，所述質(zhì)譜檢測(cè)的條件為以下①～③中的一項(xiàng)或多項(xiàng)：

①.用單四級(jí)桿質(zhì)譜檢測(cè)樟腦磺酸酯類化合物；