[發明專利]一類3-位官能團化的N(O,S)-雜茚類衍生物及其在抗呼吸道合胞病毒中的應用

有效

• 申請號: 201810109813.2
• 申請日: 2018-02-05
• 公開（公告）號: CN108276323B
• 公開（公告）日: 2020-12-29
• 發明（設計）人: 何金生;王玉成;付遠輝;張國寧;徐竹欣;李強;鄭妍鵬;王菊仙;彭向雷;白曉光
• 申請（專利權）人: 北京交通大學;中國醫學科學院醫藥生物技術研究所
• 主分類號: C07D209/30
• 分類號: C07D209/30;C07D471/04;C07D209/40;C07D333/64;A61K31/404;A61K31/381;A61K31/437;A61P31/14
• 代理公司: 北京正理專利代理有限公司 11257
• 代理人: 趙曉丹

本發明公開了一類3?位官能團化的N(O,S)?雜茚類衍生物及其在抗呼吸道合胞病毒中的應用。其結構為：其中：n為0或1；X表示碳原子或氮原子；Y表示NH、NMe、氧原子或硫原子；Z表示NH、氧原子、硫原子、亞砜基或砜基；當Z為硫原子、亞砜基或砜基時：R₁表示C1?C6烷基、C1?C6烷氧基、鹵素、硝基、氨基或羥基；R₂表示H、C1?C6烷基、C1?C6烷氧基、鹵素、硝基、氨基或羥基；R₁與R₂相同或不同；所述R₁和R₂各自為1個或2個；當Z為NH或氧原子時：R₁、R₂表示H、C1?C6烷基、C1?C6烷氧基、鹵素、硝基、氨基或羥基；R₁與R₂相同或不同；所述R₁和R₂各自為1個或2個。本發明研究發現該類衍生物具有較強的抗呼吸道合胞病毒活性，有望開發成為臨床有效的抗病毒藥物。

技術領域

本發明涉及醫藥合成技術領域，具體涉及一類3-位官能團化的N(O,S)-雜茚類衍生物及其在抗呼吸道合胞病毒中的應用。

背景技術

呼吸道合胞病毒(Human Respiratory Syncytial Virus，RSV)屬于副粘病毒科、肺病毒屬，是單股負鏈RNA包膜病毒。呼吸道合胞病毒是引起嬰幼兒下呼吸道感染的最重要的病毒病原，超過70％嬰幼兒在出生后一年內感染過呼吸道合胞病毒。全球5歲以下兒童，每年由呼吸道合胞病毒引起的急性下呼吸道感染(Acute lower respiratory tractinfection,ALRIs)人數約338萬，占全部5歲以下兒童ALRIs人數的22％，死亡人數約6.6萬到19.9萬。在中國，23.6％-25.0％的嬰幼兒急性下呼吸道感染由呼吸道合胞病毒感染引起的。老年人和存在免疫缺陷的人群也易遭受呼吸道合胞病毒引起的嚴重感染，且有感染史者易發生肺功能異常、支氣管哮喘等肺部疾患。在美國每年呼吸道合胞病毒感染會導致約17.7萬名老年人住院，約有1.1萬人死亡。據估計，每年住院費用超過10億美元。

到目前為止，美國食品藥品監督管理局僅批準帕利珠(Palivizumab)和利巴韋林(Ribavirin)兩種藥物用于呼吸道合胞病毒感染防治。帕利珠主要用于預防患有慢性肺部疾病和先天性心臟病等高危兒童以及早產兒的呼吸道合胞病毒感染，并不能用于呼吸道合胞病毒感染后治療，且費用昂貴。利巴韋林可用于呼吸道合胞病毒嚴重感染的治療，但存在療效一般及副作用大等問題，美國兒科協會(American Academy of Pediatrics)并不推薦將利巴韋林用于呼吸道合胞病毒感染患兒的治療。盡管基于對呼吸道合胞病毒生命周期的了解，以及對呼吸道合胞病毒與宿主細胞相互作用的認識，設計了多種抗呼吸道合胞病毒藥物，但至今尚未有安全、高效的抗呼吸道合胞病毒治療性藥物問世。因而，尋找安全、高效的抗呼吸道合胞病毒治療性藥物，具有重要的研究價值。

發明內容

基于以上背景技術，本發明應用抗呼吸道合胞病毒藥物高通量篩選技術平臺，對國家新藥化合物庫(001C-120C)中的52800種化合物進行初篩和復篩，獲得48個具有抗呼吸道合胞病毒活性的化合物。通過分析化合物的合成難度、成藥性、穩定性和毒性等，確定對6092B-E5(2-((1H-吲哚-3-基)硫基)-N-(3,4-二氯苯基)乙酰胺)進一步結構修飾和改造，并對其衍生物進行進一步活性評價，發現一類3-位官能團化的N(O,S)-雜茚類衍生物具有良好的抗呼吸道合胞病毒作用。

本發明采用以下具體方案：

一類3-位官能團化的N(O,S)-雜茚類衍生物，其結構如式1所示：

其中：n為0或1；

X表示碳原子或氮原子；

Y表示NH、NMe、氧原子或硫原子；