[發(fā)明專利]一種全氟化碳白蛋白納米粒及其制備方法與應(yīng)用

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201810108515.1
• 申請(qǐng)日: 2018-02-02
• 公開（公告）號(hào): CN108114273B
• 公開（公告）日: 2020-12-22
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 胡一橋;吳錦慧;黃晴;張寶麗
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 南京大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K38/38
• 分類號(hào): A61K38/38;A61K9/50;A61K47/06;A61P7/02;A61P19/08;A61P35/00
• 代理公司: 江蘇致邦律師事務(wù)所 32230
• 代理人: 徐蓓

本發(fā)明公開了一種全氟化碳白蛋白納米粒，包括白蛋白和全氟化碳類化合物，所述白蛋白包裹所述全氟化碳類化合物，所述的全氟化碳類化合物與所述的白蛋白的質(zhì)量比為4~40:1。本發(fā)明所述的全氟化碳白蛋白納米粒作為一種新型的血小板抑制劑，具備良好的生物安全性。給藥后會(huì)引發(fā)體內(nèi)血小板數(shù)量大幅度減少，血小板各項(xiàng)功能也均被顯著抑制，具備較好的臨床應(yīng)用性和現(xiàn)實(shí)的治療意義。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，具體是基于血小板功能抑制的白蛋白納米粒的制備方法。

背景技術(shù)

血小板是具有生物活性的小塊胞質(zhì)，它來(lái)源于成熟巨核細(xì)胞胞質(zhì)的裂解脫落，對(duì)機(jī)體生理性和病理性的止血、血栓形成、炎癥反應(yīng)、傷口愈合等過(guò)程的實(shí)現(xiàn)意義重大。血小板之間互相黏著的過(guò)程即為血小板聚集，它參與生理性或病理性的止血，而且它屬于凝血的過(guò)程。血小板增多會(huì)引起機(jī)體異常，血小板增多癥常繼發(fā)于紅細(xì)胞增多癥、慢性粒細(xì)胞白血病、急性出血或溶血、惡性腫瘤、骨髓纖維化及脾切除術(shù)后等。

臨床調(diào)查顯示，惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展往往伴隨著血小板數(shù)量的增多和活性的明顯升高，二者呈正相關(guān)性。相關(guān)研究也表明，腫瘤細(xì)胞與血小板之間存在著病理性的正反饋調(diào)節(jié)。血小板的活化增多與腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移侵襲，生長(zhǎng)增殖相輔相成，為腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)提供更加適宜的環(huán)境。通過(guò)對(duì)兩者作用機(jī)制的深入研究，發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞特殊的微環(huán)境體系能刺激血小板活化增殖，而活化的血小板能釋放多種生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子在介導(dǎo)炎癥反應(yīng)、促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)、腫瘤侵襲以及轉(zhuǎn)移過(guò)程中發(fā)揮促進(jìn)作用。

全氟化碳或者全氟化碳化合物是人造的奶白色液體或者乳液，是一種類環(huán)狀或直鏈狀有機(jī)化合物，具有很高的氣體和液體相容性，能夠傳送氧氣和二氧化碳，其化合物曾被用做人造血液。全氟化碳液體具有人血樣的重要功能，能將從肺部吸進(jìn)的氧氣輸送到人體的各個(gè)部位，又能將體內(nèi)排出的二氧化碳輸送到肺部排出體外，全氟化碳輸送氣體是個(gè)單純的物理過(guò)程，在流動(dòng)中完成氣體的傳遞。全氟化碳呈化學(xué)和生物惰性，不需要配型，生物相容性好。中國(guó)專利CN201110238056.7將全氟化碳與重組人表皮生長(zhǎng)因子、抑菌材料等制備成凝膠劑，用于治療糖尿病足；中國(guó)專利CN200610044479.4將全氟化碳類材料與磷脂共同制備成供養(yǎng)溶液，用于普通口服、靜脈輸注、腸胃灌注、皮膚潰瘍外用的供養(yǎng)；中國(guó)專利CN200980147692.X將全氟化碳制備成凝膠劑，用于局部醫(yī)用和化妝品用途，治療創(chuàng)傷、燒傷、提高皮膚緊致度等。

但是到目前為止，關(guān)于包載全氟化碳的白蛋白制劑在對(duì)血小板功能抑制方面的文獻(xiàn)專利未見記載及報(bào)道。

目前制備白蛋白納米粒的常用方法有兩種，即交聯(lián)法與高壓勻質(zhì)法。交聯(lián)法需要引入毒性較大的交聯(lián)劑，嚴(yán)重影響用藥安全。高壓勻質(zhì)法對(duì)設(shè)備的要求極高且制備的白蛋白納米粒包載能力弱。這些不足限制了白蛋白納米粒相關(guān)制劑在臨床上的應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容

針對(duì)上述問(wèn)題，為解決現(xiàn)有技術(shù)之缺陷，本發(fā)明的目的之一在于提供一種全氟化碳白蛋白納米粒，其對(duì)血小板功能有很好的抑制，并且生物安全性高。

為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的技術(shù)目的，本發(fā)明的技術(shù)方案為：

一種全氟化碳白蛋白納米粒，包括白蛋白和全氟化碳類化合物，所述白蛋白包裹所述全氟化碳類化合物，所述的全氟化碳類化合物與所述的白蛋白的質(zhì)量比為4～40:1。

所述的全氟化碳白蛋白納米粒，平均粒徑為25nm～500nm，優(yōu)選100nm～300nm。

所述的全氟化碳類化合物為鏈狀全氟化物，環(huán)狀全氟化物，雜環(huán)全氟化物，鹵代全氟化物或含氮全氟化物中的一種或多種，其中鏈狀全氟化物優(yōu)選四氟甲烷、六氟乙烷、三氟甲烷、八氟丙烷、十二氟戊烷或全氟己烷中的一種或多種；環(huán)狀全氟化物優(yōu)選全氟萘烷、八氟環(huán)丁烷或全氟1,4-二甲基環(huán)己基哌啶中的一種或多種；雜環(huán)全氟化物優(yōu)選全氟化1,3-二甲基金剛烷、氟化二環(huán)壬烷中的一種或多種；鹵代全氟化物優(yōu)選全氟辛基溴；含氮全氟化物優(yōu)選全氟三丁胺或全氟三丙胺中的一種或多種。