[發(fā)明專利]一種羥基吡啶酮類化合物及其制備方法與應(yīng)用

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• 申請日: 2018-02-02
• 公開（公告）號: CN108191746B
• 公開（公告）日: 2020-06-16
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 陳衛(wèi)民;林靜;黎奕斌;劉君
• 申請（專利權(quán)）人: 暨南大學(xué)
• 主分類號: C07D213/69
• 分類號: C07D213/69;C07D405/12;C07D401/12;A61P31/04
• 代理公司: 廣州市華學(xué)知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 44245
• 代理人: 桂婷;陳燕嫻

1.一種羥基吡啶酮類化合物，其特征在于：所述的羥基吡啶酮類化合物具有如式：(I)、(II)或(III)所示的化學(xué)結(jié)構(gòu)：

其中，R₁為丙基、丁基、戊基、己基、庚基、十一烷酮基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)已基、呋喃基、苯基、對氟苯基、對三氟甲基苯基、對甲氧基苯基、萘基、甲苯基、對氯甲苯基、對氟甲苯基或甲基環(huán)已基；R₂為已基；R₃為苯基、對氟苯基、對甲基苯基、對叔丁基苯基、對甲氧基苯基、聯(lián)苯基或1,2,3,4-四氫喹啉基。

2.一種根據(jù)權(quán)利要求1所述的羥基吡啶酮類化合物的制備方法，其特征在于包括以下操作步驟：

(1)將曲酸加入到反應(yīng)容器中，加入SOCl₂室溫下攪拌反應(yīng)1-2h，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液有大量固體析出，加入石油醚攪拌10-30分鐘，將反應(yīng)液過濾收集濾餅，所得固體用石油醚洗滌，得黃色固體；將所得黃色固體用水溶解，加熱到50-55℃后加入鋅粉，滴加36wt％的濃鹽酸，滴加濃鹽酸時控制溫度在70-80℃，滴加完畢后70-80℃反應(yīng)3-5小時，反應(yīng)完畢后，熱過濾，收集濾液，濾液用二氯甲烷萃取，將得到的有機層減壓濃縮得粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物用異丙醇/石油醚重結(jié)晶，得化合物2；

(2)將化合物2溶于水中，加入NaOH和甲醛水溶液，室溫攪拌反應(yīng)過夜；反應(yīng)結(jié)束后用酸調(diào)pH＝1，冷卻到0-5℃，待固體不再析出時，過濾得濾餅，濾餅烘干得化合物3；

(3)將化合物3溶于甲醇中，加入NaOH，加熱到75-80℃回流，回流狀態(tài)下滴加芐溴，滴加完畢后75-80℃回流反應(yīng)過夜，反應(yīng)結(jié)束后將所得反應(yīng)液減壓旋干得殘渣，殘渣用水溶解后再用二氯甲烷萃取，收集二氯甲烷層，再次減壓濃縮得粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物用二氯甲烷/石油醚重結(jié)晶，即得化合物4；

(4)將化合物4溶于無水二氯甲烷中，加入3,4-二氫-2H-吡喃和催化量的對甲苯磺酸，室溫反應(yīng)1-3小時，反應(yīng)結(jié)束后將所得反應(yīng)液用5％NaCO₃和水洗滌，收集二氯甲烷層，然后減壓濃縮除去二氯甲烷得粘稠液體；將粘稠液體溶于乙醇中，加入甲胺水溶液，70-75℃封管反應(yīng)過夜，反應(yīng)結(jié)束后將所得反應(yīng)液減壓旋干得棕色液體，棕色液體用適量的乙醇溶解，加入2mol/L的鹽酸在75-80℃回流反應(yīng)3-5小時；反應(yīng)結(jié)束后將所得反應(yīng)液減壓旋干，旋干后的殘余物溶于水中，用10mol/L氫氧化鈉調(diào)水相的pH＝9，水相用二氯甲烷萃取，二氯甲烷層用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮得粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物用甲醇/乙醚重結(jié)晶，得化合物5；

(5)將化合物5溶于無水THF溶液中，加入Ph₃P和鄰苯二甲酰亞胺，冰浴10～30min后，0.5-2mL/min滴加偶氮二甲酸二乙酯，滴加完畢后緩慢升至室溫，室溫攪拌過夜；反應(yīng)完后有大量固體析出，過濾，濾餅用0-10℃的THF洗滌2-3次，收集濾餅得化合物6；

(6)將化合物6溶于乙醇中，加入5.5wt％的水合肼，75-80℃加熱回流3-5小時，反應(yīng)結(jié)束后將所得反應(yīng)液用酸調(diào)pH＝1,過濾收集濾液，濾液減壓濃縮得殘余物，殘余物溶于水，用堿調(diào)pH＝12,再用DCM萃取，收集DCM層，減壓濃縮，柱層析，得化合物7；

(7)氮氣保護下，將化合物7溶于無水DMF中，在0℃滴加無水吡啶，攪拌5min后，滴加酰氯試劑或者磺酰氯試劑，滴加完畢后，室溫反應(yīng)2～4h，然后加水淬滅停止反應(yīng)，用DCM萃取，將有機相旋干，再硅膠柱層析純化，得化合物8或化合物9；

(8)將化合物7、環(huán)已基乙酸、EDCI、DMAP置于反應(yīng)器中，然后加入溶劑無水二氯甲烷，室溫反應(yīng)4-6小時，反應(yīng)結(jié)束后，加入適量的二氯甲烷，然后依次用飽和碳酸氫鈉和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，柱層析，得化合物8t；

(9)將步驟(7)得到的化合物8或9、以及步驟(8)得到的化合物8t分別用甲醇溶解，再分別加入與10wt％Pd/C，抽真空，反應(yīng)體系在氫氣保護下室溫反應(yīng)過夜，反應(yīng)完畢后，反應(yīng)液用硅藻土助濾，收集濾液減壓旋蒸得粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物用甲醇/乙醚重結(jié)晶，分別得目標化合物HOPO1、HOPO2、HOPO3、HOPO4、HOPO5、HOPO7、HOPO8、HOPO9、HOPO10、HOPO11、HOPO12、HOPO13、HOPO14、HOPO15、HOPO16、HOPO17、HOPO18、HOPO19、HOPO20、HOPO21、HOPO22、HOPO23、HOPO24、HOPO25、HOPO26、HOPO27；

(10)將化合物7、2-(2-壬基-1,3-二氧戊環(huán)-2-基)乙酸、EDCI、DMAP置于反應(yīng)器中，然后加入溶劑無水二氯甲烷，室溫反應(yīng)4-6小時，反應(yīng)結(jié)束后，加入二氯甲烷，然后依次用飽和碳酸氫鈉和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，柱層析，得化合物8f；

(11)用體積比為1:1的三氟乙酸/H₂O溶液溶解化合物8f，室溫攪拌4-6小時后，反應(yīng)完畢后，用飽和的碳酸氫鈉中和過量的三氟乙酸，用二氯甲烷萃取，收集二氯甲烷層無水硫酸鈉干燥，減壓旋蒸得粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物直接投下一步反應(yīng)，粗產(chǎn)物在甲醇中溶解，加入10wt％Pd/C，抽真空，反應(yīng)體系在氫氣保護下室溫反應(yīng)過夜，反應(yīng)完畢后，反應(yīng)液用硅藻土助濾，收集濾液減壓旋蒸得粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物用甲醇/乙醚重結(jié)晶，分別得目標化合物HOPO6；

(12)將化合物1溶于甲醇中，加入NaOH，加熱到75-80℃滴加芐溴，75-80℃回流反應(yīng)過夜，反應(yīng)結(jié)束后將所得反應(yīng)液減壓旋干得殘渣，將所得殘渣用水洗滌過濾，烘干得粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物用甲醇/乙醚重結(jié)晶的化合物10；

(13)將化合物10溶于甲醇和甲胺水溶液的混合溶液中，室溫攪拌4-6小時；反應(yīng)完后有固體析出，過濾收集濾餅，濾餅用石油醚洗滌，粗產(chǎn)物用甲醇/乙醚重結(jié)晶，過濾得濾餅，濾餅烘干得化合物11；

(14)將化合物11溶于SOCl₂，室溫攪拌反應(yīng)1-2小時，反應(yīng)結(jié)束后有大量固體析出，加入石油醚攪拌10-30min，反應(yīng)液過濾收集濾餅，濾餅用石油醚洗滌，烘干得固體，固體溶于水中，加入29-32wt％的氨水，攪拌過夜；反應(yīng)完后，減壓濃縮得殘余物，柱層析，得化合物12；

(15)化合物12溶于無水DMF中，在0℃滴加無水吡啶，攪拌5min后，滴加庚酰氯，滴加完畢后，室溫反應(yīng)2-4小時；反應(yīng)完后加水淬滅，用二氯甲烷萃取三次，收集二氯甲烷減壓濃縮，柱層析，得化合物13；

(16)將化合物13在甲醇中溶解，加入10wt％Pd/C在甲醇中溶解，抽真空，反應(yīng)體系在氫氣保護下反應(yīng)過夜，完畢后于室溫下攪拌反應(yīng)；反應(yīng)完畢后，硅藻土助濾，收集濾液減壓旋干得粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物用甲醇/乙醚重結(jié)晶，得目標化合物HOPO28；

上述的HOPO1-HOPO28即為所述的羥基吡啶酮類化合物，其結(jié)構(gòu)式分別如下：