[發明專利]一種雙嘧達莫中間體的合成方法

有效

• 申請號: 201810104525.8
• 申請日: 2018-02-02
• 公開（公告）號: CN108059633B
• 公開（公告）日: 2020-09-04
• 發明（設計）人: 吳曉東;劉郝敏
• 申請（專利權）人: 南京杰運醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明涉及醫藥和材料中間體技術領域，具體是一種雙嘧達莫中間體的合成方法；(1)將嘧啶并[5,4?D]嘧啶粗品加入溶劑A中，再加入溴化試劑，升溫至回流，反應24?48h；待HPLC檢測顯示原料消失，停止反應，后處理并烘干得四溴嘧啶并[5,4?D]嘧啶粗品；(2)將步驟(1)中得到的四溴嘧啶并[5,4?D]嘧啶粗品加入濃鹽酸中，加熱至回流，并保持回流反應24?36h；反應完全，停止反應后降至室溫；后處理并烘干后得粗品；將粗品重結晶后，烘干即得產品；有益效果：減少了實驗步驟，避免了危險性較高的硝化反應以及高毒性的五氯化磷/三氯氧磷的使用；產品純度大于98％，總收率高于50％，操作簡便，大大減少了三廢的數量，避免了強腐蝕和危險試劑的使用，安全系數高，適合工業化生產。

技術領域

本發明涉及醫藥和材料中間體技術領域，具體是一種雙嘧達莫中間體的合成方法。

背景技術

四氯嘧啶并[5,4-D]嘧啶(見式I)是合成藥物雙嘧達莫(見式II)的重要中間體。雙嘧達莫(Dipyridamole，中華藥典名：二吡待摩，商品名潘生丁Persantine)，是一種擴張冠脈及抗血栓形成的藥物。主要用于缺血性心臟病及中風，也少量用于其他疾病的治療。主要的藥品有三種：雙嘧達莫注射液，雙嘧達莫緩釋膠囊和雙嘧達莫片。早年曾是治療冠心病的常用藥物，現已少用作抗心肌缺血。其抗血小板聚集作用可用于心臟手術或瓣膜置換術，可減少血栓栓塞的形成。

目前常規的四氯嘧啶并[5,4-D]嘧啶合成方法主要有兩種：

1、以乳清酸(65-86-1)為原料，經硝化反應得到硝基乳清酸，然后還原得到氨基乳清酸，再使用氰酸鈉或者尿素成環得到四羥基嘧啶并[5,4-D]嘧啶，最后用五氯化磷在三氯氧磷中反應，得到目標產物。此方法路線冗長，硝化反應和氯化反應產生了很多的廢酸和廢氣，造成了嚴重的“三廢”污染，同時這些酸性試劑也會對設備造成嚴重腐蝕，對操作人員構成危險。

2、另一種方法是采用6-甲基尿嘧啶(626-48-2)在濃硫酸、濃硝酸中，先硝化，再氧化，得到硝基乳清酸，此方法雖然原料易得，收率較高，但是同樣需要使用大量的濃硫酸、濃硝酸，“三廢”污染嚴重，且氧化過程需要加熱，容易引起爆炸。

從上述現有的四氯嘧啶并[5,4-D]嘧啶的合成方法來看，都需要使用大量的濃硝酸、濃硫酸，而且需要使用高毒性的五氯化磷/三氯氧磷來進行氯化，“三廢”非常嚴重，而且對生產人員的安全構成隱患，不符合現在環保和安全的要求。

發明內容

本發明的目的是：克服現有技術中的不足，提供一種操作方便、安全系數高、三廢較少、成本低廉、適合工業化生產的雙嘧達莫中間體(四氯嘧啶并[5,4-D]嘧啶)的合成方法。

為實現上述目的，本發明采用的技術方案如下：

一種雙咪達莫中間體的合成方法，所述合成方法包括以下步驟：

(1)將嘧啶并[5,4-D]嘧啶粗品加入溶劑A中，再加入溴化試劑，升溫至回流，反應24-48h；待HPLC檢測顯示原料消失，停止反應，后處理并烘干得四溴嘧啶并[5,4-D]嘧啶粗品，直接投入下一步反應；

(2)將步驟(1)中得到的四溴嘧啶并[5,4-D]嘧啶粗品加入濃鹽酸中，加熱至回流，并保持回流反應24-36h；待HPLC檢測顯示原料消失，停止反應，降至室溫；后處理并烘干后得粗品；將粗品用溶劑B重結晶后，烘干即得產品。

優選的，所述步驟(1)中的溴化試劑選用溴素、N-溴代丁二酰亞胺、二溴海因、三溴吡啶嗡鹽或苯基三甲基三溴化銨中的一種。

優選的，所述步驟(1)中溶劑A為乙酸、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、DMF、DMSO、N-甲基吡咯烷酮或氯苯中的一種。