[發明專利]一種合成布格替尼中間體的方法

在審

• 申請號: 201810104078.6
• 申請日: 2018-02-01
• 公開（公告）號: CN108129513A
• 公開（公告）日: 2018-06-08
• 發明（設計）人: 吳學平;丁同俊
• 申請（專利權）人: 安慶奇創藥業有限公司
• 主分類號: C07F9/6512
• 分類號: C07F9/6512;C07F9/6558
• 代理公司: 南京蘇高專利商標事務所(普通合伙) 32204
• 代理人: 肖明芳

1.一種合成布格替尼中間體的方法，其特征在于，包括如下步驟：

(1)將式I化合物與式II化合物在金屬催化劑、縛酸劑的作用下發生酰化縮合反應得到中間態式III化合物，之后加酸進行水解反應得到式V化合物和銨鹽Ⅳ；

(2)將所述的式V化合物與尿素發生縮合反應得到式Ⅶ化合物；

(3)將所述的式Ⅶ化合物與親核試劑發生取代反應得到式Ⅷ化合物，即布格替尼中間體，

其中，R選自C1-C4的直鏈或支鏈烷基；X₁選自F、Cl、Br、I。

2.根據權利要求1所述的合成布格替尼中間體的方法，其特征在于，步驟(1)中，式I化合物與式II化合物的投料摩爾比為(2-4)∶1。

3.根據權利要求1所述的合成布格替尼中間體的方法，其特征在于，步驟(1)中，所述金屬催化劑為氯化鋁、氯化鐵、氯化銅、氯化鈀、醋酸鈀中的一種或幾種；式II化合物與金屬催化劑的投料摩爾比為1∶(0.1-0.4)；所述的縛酸劑為甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、N，N-二甲氨基吡啶、N-甲基哌啶、N-甲基嗎琳中的一種或幾種，式II化合物與縛酸劑的投料摩爾比為1∶(0.2-1.5)。

4.根據權利要求1所述的合成布格替尼中間體的方法，其特征在于，步驟(1)中，酰化縮合反應所用的溶劑為乙醇、二氯乙烷、二氯甲烷、二甲基乙酰胺、二甲基亞砜、四氫呋喃、1，4-二氧六環、乙腈或甲苯中的一種或幾種；反應溫度為60～110℃。

5.根據權利要求1所述的合成布格替尼中間體的方法，其特征在于，步驟(1)中，加酸水解反應所用的酸為鹽酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸中的一種或幾種；式II化合物與酸的投料摩爾比為1∶(1-2)。

6.根據權利要求1所述的合成布格替尼中間體的方法，其特征在于，步驟(1)中，銨鹽IV進一步加堿生成式I化合物。

7.根據權利要求1所述的合成布格替尼中間體的方法，其特征在于，步驟(2)中，式V化合物與尿素的投料摩爾比為1∶(1-3)。

8.根據權利要求1所述的合成布格替尼中間體的方法，其特征在于，步驟(2)中，反應溶劑為甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亞砜、甲苯、二氯甲烷、四氫呋喃、1，4-二氧六環、乙腈中的一種或幾種；反應溫度為65～95℃。

9.根據權利要求1所述的合成布格替尼中間體的方法，其特征在于，步驟(3)中，親核試劑為氫鹵酸、鹵化磷、亞硫酰氯中的一種或幾種，式VII化合物與親核試劑的投料摩爾比為1∶(1-3)。

10.根據權利要求1所述的合成布格替尼中間體的方法，其特征在于，步驟(3)中，反應溫度為0～90℃。